如何研發(fā)在國外注冊(cè)的非專利藥物制劑-申博士(編輯修改稿)
2024-09-11 21:59 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 壓片 片劑的物理性質(zhì) ? 平均重量 ? 硬度 ? 厚度 （素片和包衣片） ? 脆碎度 ? 崩解 ? 溶出度 階段 11 生產(chǎn)工藝的確定 （注射劑） ? 過濾的高溫滅菌注射液 ? 過濾的無菌注射液 ? 無菌粉針 ? 凍干粉針 階段 11 生產(chǎn)工藝的確定 （注射劑） 注射粉針的評(píng)估 ? 干混，過濾和凍干 ? 確定藥物與輔料的比例（如甘露醇） ? 確定凍干粉的水分含量 ? 確定顆粒限量 ? 確定是否充氮 ? 確定凍干的溫度和時(shí)間 階段 11 生產(chǎn)工藝的確定 （注射劑） 注射粉針的物理性質(zhì) ? 溶解性 /多晶型 ? 溶液的澄明度 ? 粒度分布 ? 在注射用水或生理鹽水中的穩(wěn)定性 階段 11 生產(chǎn)工藝的確定 最后處方的確定 用 13月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)最后的主處方 進(jìn)行評(píng)估 . 階段 12 分析評(píng)估 （片劑和膠囊） 1. 溶出度 用藥典收載的介質(zhì)和其它的介質(zhì)（至少三種介質(zhì)） 以及不同的轉(zhuǎn)速對(duì)片劑進(jìn)行多點(diǎn)的溶出釋放測(cè)定， 并與專利藥進(jìn)行比較 2. 含量均一性 只對(duì)低規(guī)格的藥物 3. 分析方法確認(rèn) 如：含量，溶出度，含量均一性的方法應(yīng)進(jìn)行確 認(rèn)，同時(shí)分析方法驗(yàn)證方案應(yīng)完成。 階段 12 分析評(píng)估 （注射劑） 1 與專利產(chǎn)品進(jìn)行物理和化學(xué)檢測(cè)結(jié)果的對(duì)照 2 pH, SG, 粘度，無菌性 階段 13 購買大包裝的原料 ? 在 QA部門批準(zhǔn)最終的處方后，應(yīng)為中試和 注冊(cè) 批次的生產(chǎn)購買足夠的原料。 ? 原料供應(yīng)商應(yīng)由 QA批準(zhǔn)。 ? NB：中試和注冊(cè)批的批號(hào)不能混淆。 第四部分：工 藝 優(yōu) 化和注冊(cè) 階段 14 工藝優(yōu)化 階段 15 放大 階段 16 工藝確認(rèn)（ PQ） 階段 17 注冊(cè)批 階段 18 生物等效性評(píng)估 階段 19 穩(wěn)定性研究 階段 20 ANDA提交前的審計(jì) 階段 21 提交注冊(cè)申請(qǐng) 階段 14－工藝優(yōu)化 工藝優(yōu)化是對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行微調(diào)，并對(duì)以前 的處方和工藝進(jìn)行略微的調(diào)整。由于使用的 設(shè)備原理相同 , 因此 , 發(fā)現(xiàn)的問題具有代表性 . 階段 14－工藝優(yōu)化 1. 制粒優(yōu)化 ? 制粒參數(shù)的作用 ? 制粒時(shí)間 ? 切碎機(jī) (I和 II)或混合機(jī)切刀的速度 ? 溶劑添加總量及加入速度 ? 粒顆內(nèi)崩解劑與黏合劑的比值 ? 整粒過篩的篩號(hào)（如： ） ? 上下調(diào)整篩號(hào)的大小以調(diào)節(jié)片子的硬度 ? 評(píng)估顆粒的密度和流動(dòng)性 （膠囊） 階段 14－工藝優(yōu)化 2. 干燥 確定干燥溫度與顆粒標(biāo)準(zhǔn) LOD 及其限度范 圍的關(guān)系 , 以及與顆粒性質(zhì)（流動(dòng)性，密度 ) 以及片劑性質(zhì)的關(guān)系 (如表面起層 ,粘沖和 硬度 ) 階段 14－工藝優(yōu)化 3. 混料 ? 混料時(shí)間 ? 將潤滑劑分成兩部分（在混料前及 混料后分別加入） ? 總混料時(shí)間約 5分鐘 （膠囊） ? 混料對(duì)含量均勻性 ,顆粒潤滑性和溶出的作用 階段 14－工藝優(yōu)化 4. 壓片 ? 確定片劑硬度對(duì)片劑性質(zhì)的影響（如老化，溶出度，脆碎度，硬度的限度范圍） ? 確定硬度的限度范圍 ? 對(duì)單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估 ? 穩(wěn)定性結(jié)果評(píng)估 ? 準(zhǔn)備工藝過程優(yōu)化的報(bào)告。這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分 階段 14－工藝優(yōu)化 膠囊 ? 對(duì)單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估 ? 膠囊性質(zhì)（充填量和含量均勻性） ? 確定充填量的限度范圍 ? 穩(wěn)定性結(jié)果評(píng)估 ? 準(zhǔn)備工藝過程優(yōu)化的報(bào)告。這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分 階段 14－工藝優(yōu)化（ 注射劑） 助溶 ? pH調(diào)節(jié)劑的作用 ? 助溶劑（吐溫 80， PEG3350）的作用 粘度 ? 粘度調(diào)節(jié)劑的作用 含量均勻性 ? 優(yōu)化的凍干過程 ? pH 和粘度的合理范圍 無菌性 ? 對(duì)細(xì)菌和內(nèi)毒素的評(píng)估 階段 14－工藝優(yōu)化（ 中試） 中試就是用已優(yōu)化好的生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)一批質(zhì)量參 數(shù)穩(wěn)定的產(chǎn)品，所用設(shè)備的工作原理應(yīng)與大生產(chǎn)用 的設(shè)備一致。其數(shù)量應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室小試和注冊(cè)批的批 量之間。 ? 與專利產(chǎn)品進(jìn)行溶出速率的比較，并計(jì)算出 f1 和 f2. ? 若兩個(gè)產(chǎn)品的 f1 和 f2符合要求，則進(jìn)行初步的生物等效性試驗(yàn)，大約需要 6個(gè)受試者。初步的生物等效性試驗(yàn)可用于驗(yàn)證分析方法，評(píng)估差異范圍，優(yōu)化取樣時(shí)間，最重要的是證明所研的產(chǎn)品與專利產(chǎn)品是否生物等效。若不等效，可馬上改善處方。這對(duì)難溶性藥物制劑和緩控釋制劑尤其重要。 階段 15－放大 ? 生產(chǎn)工藝是與生產(chǎn)的量相關(guān)聯(lián)的。生產(chǎn)工藝在實(shí)驗(yàn)室小試，中試車間的中試以及生產(chǎn)車間的大生產(chǎn)都是有差異的。 ? 放大的目地是發(fā)現(xiàn)在大生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問題 ? 準(zhǔn)備放大的報(bào)告。 ? 這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分 階段 15－放大 干混過程的放大 （實(shí)驗(yàn)室 10ft3。大生產(chǎn) 500ft3) ? 保證放大過程中混料機(jī)的工作原理和幾何結(jié)構(gòu)無變化 ? 放大時(shí)要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準(zhǔn)確 ? 混料斗的翻轉(zhuǎn)次數(shù)是重要參數(shù)，而轉(zhuǎn)速不重要 ? 翻轉(zhuǎn)式混料機(jī)可用以下公式估算放大參數(shù)： Froude Number (Fr = A2R/g， A 為轉(zhuǎn)速， R為料斗直徑， g為重力加速度） 階段 15－放大 流化床制粒的放大 ? 保證生產(chǎn)和中試的工藝條件相似 ? 空氣通過系統(tǒng)的流化速率 ? 制粒的噴液速度與流化空氣干躁能力的比例 ? 粘合劑噴液的霧滴大小 ? 相關(guān)計(jì)算：氣流，噴液速度和溫度 階段 15－放大 壓片 ? 可壓性 ? 流動(dòng)性 ? 物料分層 ? 溶出速率的可比性 階段 15－放大 注射劑 攪拌速度是注射劑放大中的最關(guān)鍵參數(shù)。放大后的攪拌速度 可通過指數(shù)定律來計(jì)算： N2 = N1(1/R)n N: 攪拌速度 R: 幾何結(jié)構(gòu)放大系數(shù) n =指數(shù)定律指數(shù) (由表中查出）
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