如何研發(fā)在國外注冊的非專利藥物制劑-申博士-全文預(yù)覽
【正文】 WWW 及專利顧問 2 市場調(diào)查 IMS 年度報告 3 文獻(xiàn)檢索 USP， BP， PDR ， Codex， Martindale， Merck， Florey， Vidal 4 在線檢索 電學(xué)資料庫（關(guān)于合成過程，檢測方法，溶出， 藥物雜質(zhì)，藥物動力學(xué)和藥效學(xué)的文章及出版物） 5 FDA CDER 生物等效性研究參數(shù)的評估，溶出方法等。如： ? 產(chǎn)品 A 200mg ? 100片 /瓶 購買 x3 ? 250片 /瓶 不需購買 ? 500片 /瓶 購買 x3 ? 產(chǎn)品 A 400mg ? 100片 /瓶 購買 x3 ? 250片 /瓶 不需購買 ? 500片 /瓶 購買 x3 ? 產(chǎn)品 A 800mg ? 100片 /瓶 購買 x3 ? 250片 /瓶 不需購買 ? 500片 /瓶 購買 x3 階段 7 參照品的檢測 片劑 1. 物理參數(shù) 應(yīng)該對參照品的物理參數(shù)進(jìn)行評估： ? 藥片的形狀 ? 藥片的顏色 – 不同規(guī)格不同顏色 ? 藥片上的字母及符號 ? 包裝量 (小包裝 , 中等包裝和大包裝 ) ? 容器 – 蓋封系統(tǒng)（玻璃， HDPE, LDPE，塑料，鋁朔包裝） ? 棉球和干燥劑 階段 7 參照品的檢測 片劑 2. 參照品的檢測 ? 物理檢測 平均重量，厚度，硬度， LOD，脆碎度，崩解， 溶出 ? 藥片的片徑，厚度，壓痕和形狀的評估。 階段 7 對照品的檢測 生物等效性參數(shù)的評估 評估 FDA CDER主頁上列出的對照品生物等效性的參數(shù) 溶出曲線 使用 USP或 BP方法和 FDA方法或內(nèi)部的檢測方法對 12片 （或膠囊）參照品進(jìn)行溶出試驗 , 并繪出溶出曲線。 片劑表面的劃痕是十分重要的。 階段 12 分析評估 （注射劑） 1 與專利產(chǎn)品進(jìn)行物理和化學(xué)檢測結(jié)果的對照 2 pH, SG, 粘度，無菌性 階段 13 購買大包裝的原料 ? 在 QA部門批準(zhǔn)最終的處方后，應(yīng)為中試和 注冊 批次的生產(chǎn)購買足夠的原料。由于使用的 設(shè)備原理相同 , 因此 , 發(fā)現(xiàn)的問題具有代表性 . 階段 14－工藝優(yōu)化 1. 制粒優(yōu)化 ? 制粒參數(shù)的作用 ? 制粒時間 ? 切碎機(jī) (I和 II)或混合機(jī)切刀的速度 ? 溶劑添加總量及加入速度 ? 粒顆內(nèi)崩解劑與黏合劑的比值 ? 整粒過篩的篩號（如： ） ? 上下調(diào)整篩號的大小以調(diào)節(jié)片子的硬度 ? 評估顆粒的密度和流動性 （膠囊） 階段 14－工藝優(yōu)化 2. 干燥 確定干燥溫度與顆粒標(biāo)準(zhǔn) LOD 及其限度范 圍的關(guān)系 , 以及與顆粒性質(zhì)（流動性，密度 ) 以及片劑性質(zhì)的關(guān)系 (如表面起層 ,粘沖和 硬度 ) 階段 14－工藝優(yōu)化 3. 混料 ? 混料時間 ? 將潤滑劑分成兩部分（在混料前及 混料后分別加入） ? 總混料時間約 5分鐘 （膠囊） ? 混料對含量均勻性 ,顆粒潤滑性和溶出的作用 階段 14－工藝優(yōu)化 4. 壓片 ? 確定片劑硬度對片劑性質(zhì)的影響（如老化，溶出度，脆碎度，硬度的限度范圍） ? 確定硬度的限度范圍 ? 對單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評估 ? 穩(wěn)定性結(jié)果評估 ? 準(zhǔn)備工藝過程優(yōu)化的報告。 ? 與專利產(chǎn)品進(jìn)行溶出速率的比較，并計算出 f1 和 f2. ? 若兩個產(chǎn)品的 f1 和 f2符合要求，則進(jìn)行初步的生物等效性試驗，大約需要 6個受試者。 階段 15－放大 ? 生產(chǎn)工藝是與生產(chǎn)的量相關(guān)聯(lián)的。大生產(chǎn) 500ft3) ? 保證放大過程中混料機(jī)的工作原理和幾何結(jié)構(gòu)無變化 ? 放大時要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準(zhǔn)確 ? 混料斗的翻轉(zhuǎn)次數(shù)是重要參數(shù)，而轉(zhuǎn)速不重要 ? 翻轉(zhuǎn)式混料機(jī)可用以下公式估算放大參數(shù)： Froude Number (Fr = A2R/g， A 為轉(zhuǎn)速， R為料斗直徑， g為重力加速度） 階段 15－放大 流化床制粒的放大 ? 保證生產(chǎn)和中試的工藝條件相似 ? 空氣通過系統(tǒng)的流化速率 ? 制粒的噴液速度與流化空氣干躁能力的比例 ? 粘合劑噴液的霧滴大小 ? 相關(guān)計算：氣流，噴液速度和溫度 階段 15－放大 壓片 ? 可壓性 ? 流動性 ? 物料分層 ? 溶出速率的可比性 階段 15－放大 注射劑 攪拌速度是注射劑放大中的最關(guān)鍵參數(shù)。它的批量為注冊批的 70%， 并在 GMP條件下按標(biāo)準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)。 ? 注冊批的批量及今后銷售的批量應(yīng)確定。 ? 清潔驗證應(yīng)完成 ? 生產(chǎn)結(jié)束后，準(zhǔn)備 PQ的報告，本報告為產(chǎn)品研發(fā)報告的一部分。 階段 17－注冊批（ Pivotal 或ANDA批） 注冊批的包裝 注冊批的包裝應(yīng)與今后銷售的包裝一致。 階段 17－注冊批（ Pivotal 或ANDA批） 注冊批產(chǎn)品用于： ? 正式的生物等效性實驗 ? 正式的穩(wěn)定性研究（根據(jù) ICH 指南） ? 藥政管理部門對產(chǎn)品批準(zhǔn)前的檢查（ PAI） ? 向藥政管理部門送檢樣品 ? 留樣 階段 18－生物等效性評估 藥物的溶出釋放 A. 用 USP的介質(zhì)和其它的溶出介質(zhì)（至少 3個不同的 pH）對注冊批產(chǎn)品和專利產(chǎn)品進(jìn)行溶出試驗（至少 5 個時間點(diǎn)） B。對注冊批產(chǎn)品和專利產(chǎn)品進(jìn)行 FTIR 和 X 射線的檢測并比較。 ? 對于多劑量規(guī)格產(chǎn)品，如果其配方是按比例遞加的則不需要對低劑量規(guī)格的產(chǎn)品做生物等效性，
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