【正文】 儲(chǔ)存條件和檢測(cè)間格 ? 40176。 階段 17－注冊(cè)批（ Pivotal 或ANDA批） 注冊(cè)批的包裝 注冊(cè)批的包裝應(yīng)與今后銷(xiāo)售的包裝一致。大生產(chǎn) 500ft3) ? 保證放大過(guò)程中混料機(jī)的工作原理和幾何結(jié)構(gòu)無(wú)變化 ? 放大時(shí)要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準(zhǔn)確 ? 混料斗的翻轉(zhuǎn)次數(shù)是重要參數(shù)，而轉(zhuǎn)速不重要 ? 翻轉(zhuǎn)式混料機(jī)可用以下公式估算放大參數(shù)： Froude Number (Fr = A2R/g， A 為轉(zhuǎn)速， R為料斗直徑， g為重力加速度） 階段 15－放大 流化床制粒的放大 ? 保證生產(chǎn)和中試的工藝條件相似 ? 空氣通過(guò)系統(tǒng)的流化速率 ? 制粒的噴液速度與流化空氣干躁能力的比例 ? 粘合劑噴液的霧滴大小 ? 相關(guān)計(jì)算：氣流，噴液速度和溫度 階段 15－放大 壓片 ? 可壓性 ? 流動(dòng)性 ? 物料分層 ? 溶出速率的可比性 階段 15－放大 注射劑 攪拌速度是注射劑放大中的最關(guān)鍵參數(shù)。 階段 12 分析評(píng)估 （注射劑） 1 與專(zhuān)利產(chǎn)品進(jìn)行物理和化學(xué)檢測(cè)結(jié)果的對(duì)照 2 pH, SG, 粘度，無(wú)菌性 階段 13 購(gòu)買(mǎi)大包裝的原料 ? 在 QA部門(mén)批準(zhǔn)最終的處方后，應(yīng)為中試和 注冊(cè) 批次的生產(chǎn)購(gòu)買(mǎi)足夠的原料。 第二部分：處方前研究 ? 階段 1 文獻(xiàn)檢索 ? 階段 2 查尋原料藥 ? 階段 3 評(píng)估原料藥 ? 階段 4 采購(gòu)原料藥樣品 ? 階段 5 檢測(cè)原料藥樣品 ? 階段 6 對(duì)照品的采購(gòu) ? 階段 7 對(duì)照品的檢測(cè) ? 階段 8 大包裝原料藥的檢測(cè) 階段 1 —文獻(xiàn)檢索 1 專(zhuān)利評(píng)估 橙皮書(shū) (orange guide)， FDA CDER WWW 及專(zhuān)利顧問(wèn) 2 市場(chǎng)調(diào)查 IMS 年度報(bào)告 3 文獻(xiàn)檢索 USP， BP， PDR ， Codex， Martindale， Merck， Florey， Vidal 4 在線檢索 電學(xué)資料庫(kù)（關(guān)于合成過(guò)程，檢測(cè)方法，溶出， 藥物雜質(zhì)，藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的文章及出版物） 5 FDA CDER 生物等效性研究參數(shù)的評(píng)估，溶出方法等。 ? 了解與我們計(jì)劃研發(fā)生產(chǎn)同樣藥品的公司。 階段 8 大包裝原料藥的檢測(cè) 對(duì)第一批原料樣品的檢查 1. 物理性質(zhì)的評(píng)估： ? 多晶型（ TGA/DTA） ? 多晶型（ DSC熱量法） ? ? 紅外分析 /X線衍射 ? 顆粒度分布 ? 堆密度 ? 顯微形態(tài) ? 晶態(tài) ? 溶解度（在 25攝氏度下 ,不同的 PH值） 階段 8 大包裝原料藥的檢測(cè) 2. 化學(xué)性質(zhì)評(píng)估 ? 含量（ HPLC， UV和滴定法的比較） ? 破壞性試驗(yàn) ? 酸 ? 堿 ? UV ? 加熱 ? 濕度 ? 氧化 2. 化學(xué)性質(zhì)評(píng)估 ? 降解 ? 雜質(zhì)分析圖 ? 比旋度 ? 手性純度 ? 有機(jī)殘?jiān)? 3 內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)及分析方法的建立 階段 8 大包裝原料藥的檢測(cè) 第三部分：處方研發(fā)階段 ? 階段 9 選擇合適的輔料 ? 階段 10 選擇合適的包材 ? 階段 11 優(yōu)化生產(chǎn)工藝 ? 階段 12 分析方法的評(píng)估 ? 階段 13 購(gòu)買(mǎi)大包裝的原料藥 階段 9 選擇合適的輔料 輔料的相容性 使用 DSC方法和熱穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)（ 55度） 對(duì)可能使用的輔料進(jìn)行評(píng)估。初步的生物等效性試驗(yàn)可用于驗(yàn)證分析方法，評(píng)估差異范圍，優(yōu)化取樣時(shí)間，最重要的是證明所研的產(chǎn)品與專(zhuān)利產(chǎn)品是否生物等效。（凈批量不少于 100， 000單位，或市場(chǎng)銷(xiāo)售批量的10％） ? 在生產(chǎn)時(shí)要進(jìn)行混料分析，并對(duì)混料的均勻性建立上下控制限（ LCL和 UCL）。 階段 18－生物等效性評(píng)估 生物等效性評(píng)估 ? 對(duì)注冊(cè)批產(chǎn)品進(jìn)行在 GCP 和 GLP的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行生物等效性實(shí)驗(yàn) ? 在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前，由 QA 對(duì)該實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行全面的審計(jì)。若產(chǎn)品獲得 FDA 的批準(zhǔn)，工 藝驗(yàn)證的產(chǎn)品是可以銷(xiāo)售的， 但應(yīng)保證產(chǎn)品在有效 期之內(nèi)。 B。其原料為 QA批準(zhǔn)的供應(yīng)商生產(chǎn)。其數(shù)量應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室小試和注冊(cè)批的批 量之間。 階段 7 參照品的檢測(cè) 賦料的鑒別 ? 顆粒度 （較難測(cè)定） ? 結(jié)晶形狀 如：交聯(lián)纖維素和微晶纖維素的結(jié)晶形狀不同。 第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略 2 產(chǎn)品戰(zhàn)略 ? 平衡新產(chǎn)品的研發(fā)，其中不僅包括重磅炸彈而且還包括其他的產(chǎn)品： ? 重磅炸彈 超過(guò) US$5002500m ? 大型產(chǎn)品 超過(guò) US$250500m ? 中量級(jí)產(chǎn)品 超過(guò) US$100250m ? 小型產(chǎn)品 在 US$50100m之間 ? 微型產(chǎn)品 在 US$50m以下 第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略 3 風(fēng)險(xiǎn)戰(zhàn)略 ? 仔細(xì)查閱 FDA警告信中的內(nèi)容，及其他有禁忌的產(chǎn)品。 ? 藥典標(biāo)準(zhǔn) ? 藥典論壇的討論標(biāo)準(zhǔn) ? 內(nèi)部檢測(cè)方法（由生產(chǎn)商提供） ? 供應(yīng)商檢測(cè)方法及標(biāo)準(zhǔn) ? 根據(jù)科學(xué)刊物發(fā)表的文章所建立的方法。 ? NB：中試和注冊(cè)批的批號(hào)不能混淆。 相同的表面運(yùn)動(dòng) 2/3