如何研發(fā)在國外注冊的非專利藥物制劑-申博士(文件)
【正文】 注冊批（ Pivotal 或ANDA批） 生產(chǎn)設(shè)備 所用的生產(chǎn)設(shè)備必需與銷售的產(chǎn)品所用的設(shè)備完全 相同 （或原理和操作相同）。（凈批量不少于 100， 000單位，或市場銷售批量的10％） ? 在生產(chǎn)時要進行混料分析，并對混料的均勻性建立上下控制限（ LCL和 UCL）。 PQ 是對注冊批的摩擬，它也是產(chǎn)品從研發(fā)到 生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移。放大后的攪拌速度 可通過指數(shù)定律來計算： N2 = N1(1/R)n N: 攪拌速度 R: 幾何結(jié)構(gòu)放大系數(shù) n =指數(shù)定律指數(shù) (由表中查出） R = D1T1=D2T2 D = 攪拌機葉輪直徑 T = 液罐的直徑 階段 15－放大 注射劑 從小容量到大容量設(shè)備放大時常用的指數(shù)定律指數(shù) n 描述 0 相同的攪拌時間 189。生產(chǎn)工藝在實驗室小試，中試車間的中試以及生產(chǎn)車間的大生產(chǎn)都是有差異的。初步的生物等效性試驗可用于驗證分析方法，評估差異范圍，優(yōu)化取樣時間，最重要的是證明所研的產(chǎn)品與專利產(chǎn)品是否生物等效。這個報告是產(chǎn)品研發(fā)報告中的一部分 階段 14－工藝優(yōu)化 膠囊 ? 對單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進行評估 ? 膠囊性質(zhì)（充填量和含量均勻性） ? 確定充填量的限度范圍 ? 穩(wěn)定性結(jié)果評估 ? 準(zhǔn)備工藝過程優(yōu)化的報告。 ? 原料供應(yīng)商應(yīng)由 QA批準(zhǔn)。片劑的形狀 及劃痕有時會影響藥物的溶出。 階段 8 大包裝原料藥的檢測 對第一批原料樣品的檢查 1. 物理性質(zhì)的評估： ? 多晶型（ TGA/DTA） ? 多晶型（ DSC熱量法） ? ? 紅外分析 /X線衍射 ? 顆粒度分布 ? 堆密度 ? 顯微形態(tài) ? 晶態(tài) ? 溶解度（在 25攝氏度下 ,不同的 PH值） 階段 8 大包裝原料藥的檢測 2. 化學(xué)性質(zhì)評估 ? 含量（ HPLC， UV和滴定法的比較） ? 破壞性試驗 ? 酸 ? 堿 ? UV ? 加熱 ? 濕度 ? 氧化 2. 化學(xué)性質(zhì)評估 ? 降解 ? 雜質(zhì)分析圖 ? 比旋度 ? 手性純度 ? 有機殘渣 3 內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)及分析方法的建立 階段 8 大包裝原料藥的檢測 第三部分：處方研發(fā)階段 ? 階段 9 選擇合適的輔料 ? 階段 10 選擇合適的包材 ? 階段 11 優(yōu)化生產(chǎn)工藝 ? 階段 12 分析方法的評估 ? 階段 13 購買大包裝的原料藥 階段 9 選擇合適的輔料 輔料的相容性 使用 DSC方法和熱穩(wěn)定性實驗（ 55度） 對可能使用的輔料進行評估。 階段 7 參照品的檢測 膠囊 1。 階段 2 —查尋原料藥 1 查尋可靠的原料藥供應(yīng)商 如： ACIC 加拿大 ALLChem UK Rabaxy 印度 Esteves， Moehs， Uquifa 西班牙 Biopharma， ， Midy 意大利 Chemcaps， Reddy， Tricon 印度 Federa 布魯塞爾 詳細(xì)審核供應(yīng)商目錄及資料 2 潛在的供應(yīng)商清單 ? 索要樣品 , 檢查報告及標(biāo)準(zhǔn) ? 查詢有無 DMF ? 至少對兩個供應(yīng)商進行全面的評估 階段 3 —評估原料藥 評估至少 23家的原料藥供應(yīng)商： ? 符合藥典要求 ? 雜質(zhì)及穩(wěn)定性 ? 多晶形的可能性 ? 物理性質(zhì)，如，堆密度，顆粒度，熱穩(wěn)定性等 ? 無專利侵犯的聲明 ? QA對潛在原料藥供應(yīng)商的批準(zhǔn) 階段 4 —采購原料藥樣品 至少從兩家不同的供應(yīng)商那里購 買原料藥，為處方前研究以及所 有的檢測項目提供足夠的樣品。D業(yè)績評估 ? 對每一個研發(fā)階段的內(nèi)容及其進展情況進行評估及總結(jié)。 ? 了解與我們計劃研發(fā)生產(chǎn)同樣藥品的公司。如何研發(fā)在國外 注冊的非專利 藥物制劑 申京建 為什么世界上眾多企業(yè)對 仿制藥感興趣？ 2. 政府的招標(biāo) 3. 低風(fēng)險 第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略 1. 研發(fā)戰(zhàn)略 ? 建立一個完整的研發(fā)平臺，產(chǎn)品選擇要有系統(tǒng) ? 至少有提前 5年的眼光 ? 建立一個合理的，實際的并且科學(xué)周全的研發(fā)計劃 ? 產(chǎn)品的注冊與研發(fā)應(yīng)該保持統(tǒng)一。 ? 分析以往市場的銷售情況。D工藝改進 ? R amp。 第二部分：處方前研究 ? 階段 1 文獻檢索 ? 階段 2 查尋原料藥 ? 階段 3 評估原料藥 ? 階段 4 采購原料藥樣品 ? 階段 5 檢測原料藥樣品 ? 階段 6 對照品的采購 ? 階段 7 對照品的檢測 ? 階段 8 大包裝原料藥的檢測 階段 1 —文獻檢索 1 專利評估 橙皮書 (orange guide)， FDA CDER
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