非專利藥物雜質(zhì)研究-3非專利藥物申請anda管理透視原創(chuàng)論(編輯修改稿)
2025-02-03 06:42 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 表 1 中鑒定限度的特定未知 雜質(zhì)均應(yīng)納入雜質(zhì)目錄中。如果雜質(zhì)已知具有明顯效價，或者能夠產(chǎn)生毒性或預(yù)期以外的藥理作用，分析方法的定量限和 /或檢測限應(yīng)與雜質(zhì)預(yù)期的控制水平相符合。 對原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需列出的結(jié)構(gòu)未明確雜質(zhì)，需要清楚地陳訴雜質(zhì)水平建立過程中所用 的方法以及所作的假設(shè)。使用恰當(dāng)?shù)亩ㄐ苑治雒枋龇椒ǎㄈ纾何炊ㄐ噪s質(zhì) A，結(jié)構(gòu)未明確，相對保留時間 ），提及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中結(jié)構(gòu)未明確的特定雜質(zhì)顯得非常重要。表 1 描述了對于任一結(jié)構(gòu)未明確雜質(zhì)，不超過鑒定限度的通?？山邮芟薅?。 通常的原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括如下類型的一系列雜質(zhì)目錄： 有機雜質(zhì) 每一特定已知雜質(zhì) 每一特定未知雜質(zhì) 可接受限度未超過（ ≤）表 1 中鑒定限度的任一未知雜質(zhì) 總雜質(zhì) 殘留溶劑 無機雜質(zhì) 表一 原料藥的雜質(zhì)限度 . 制定雜質(zhì)可接受標(biāo)準(zhǔn) 原料藥中雜質(zhì)可接受限度不應(yīng)高 于質(zhì)控水平（見第 6 部分）。建立雜質(zhì)可接受標(biāo)準(zhǔn)時，首先應(yīng)考慮該雜質(zhì)是否在美國藥典（ USP）中標(biāo)明。如果 USP 藥物專論中納入了某已鑒別特定雜質(zhì)的限度，建議可接受限度不應(yīng)高于藥典限度。 但是，如果雜質(zhì)實測水平超過 USP 的限定值，則建議證實其合理性。如果合理性得到證實，申請人可以向 USP 提出申請修訂該雜質(zhì)的可接受限度。如果某原料藥雜質(zhì)的可接受限度未納入 USP，而該雜質(zhì)能通過與 FDA 批準(zhǔn)上市的人用藥物制劑進(jìn)行比較得到確認(rèn)，則重點在于需使該雜質(zhì)可接受限度與已批準(zhǔn)人用藥物制劑實際觀測水平保持一致。在其他一些情況下， 雜質(zhì)可接受限度可能需要低于控制限度，以保證原料藥的質(zhì)量。例如：如果代謝雜質(zhì)的含量過高，可能嚴(yán)重影響其他一些質(zhì)量屬性，如藥效；在此情況下，需要將雜質(zhì)可接受限度調(diào)低至控制限度以下。 藥物制劑 . 降解物質(zhì)目錄 藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括降解產(chǎn)物雜質(zhì)目錄。穩(wěn)定性研究，化學(xué)開發(fā)研究，常規(guī)批次分析能用來預(yù)測商業(yè)產(chǎn)品的降解概況。與原料藥的情況類似，將降解雜質(zhì)列入藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與否應(yīng)該進(jìn)行合理化討論。所謂的合理化是指對潛在的降解途徑、與輔料的反應(yīng)、強制降解研究進(jìn)行討論，同時對開發(fā)過程中生產(chǎn)的各批次 ，以及用預(yù)期商業(yè)化工藝生產(chǎn)的各批次所含雜質(zhì)譜進(jìn)行討論。 單一降解雜質(zhì)以特定可接受限度納入藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可稱為 “特定降解產(chǎn)物 ”。特定降解雜質(zhì)可能結(jié)構(gòu)已知，也可能未知。已知的特定降解雜質(zhì)，以及經(jīng)評估 后含量超過表 2中鑒定限度的特定未知降解雜質(zhì)均應(yīng)納入雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)中。如果已知降解雜質(zhì)具有明顯效價，或 者能夠產(chǎn)生毒性或預(yù)期以外的藥理作用，分析方法的定量限和 /或檢測限應(yīng)與降解雜質(zhì)預(yù)期的控制水平相符合。 對藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需列出的未知降解雜質(zhì)，需要清楚地陳訴降解雜質(zhì)水平建立過程中所用的方法以及所作的假設(shè)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中結(jié)構(gòu)未明確的已知降解雜質(zhì)可用恰當(dāng)?shù)亩ㄐ苑治龇椒ㄟM(jìn)行描述（如：未定性雜質(zhì) A，結(jié)構(gòu)未明確，相對保留時間 ）。任一非特定降解雜質(zhì)均以不超過鑒定限度的的可接受限度，總降解雜質(zhì)的可接受限度亦然。 適用的藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括如下類型的降解雜質(zhì)目錄： 各特定已知降解雜質(zhì) 各特定未知降解雜質(zhì) 可接受限度未超過（ ≤）表 2 中鑒定限度的各未知雜質(zhì) 總雜質(zhì) . 制定降解物質(zhì)可接受標(biāo)準(zhǔn) 藥物制劑中雜質(zhì)可接受限度不應(yīng)高于質(zhì)控水平（見第 6 部分）。建立降解雜質(zhì)可接受限 度時，首先應(yīng)考慮該降解雜質(zhì)是否在美國藥典（ USP）中標(biāo)明。如果美國藥典藥物專論中納入了某已鑒別特定降解雜質(zhì)的限度，建議可接受限度不應(yīng)高于藥典限度。 但是，如果降解雜質(zhì)實測水平超過 USP 的限定值，則建議證實其合理性。如果合理性得到證實，申請人可以向 USP 提出申請修訂該降解雜質(zhì)的可接受限度。如果某藥物制劑特定降解產(chǎn)物的可接受限度未納入 USP，而該雜質(zhì)能通過與 FDA 批準(zhǔn)上市的人用藥物制劑進(jìn)行比較得到確認(rèn)，則需保持該雜質(zhì)可接受限度與已批準(zhǔn)人用藥物制劑實際觀測水平保持一致。在其他一些情況下，降解雜質(zhì)可接受限 度可能需要低于控制限度，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量。例如：如果代謝雜質(zhì)的含量過高，可能嚴(yán)重影響其他一些質(zhì)量屬性，如藥效；在此情況下，需要將降解雜質(zhì)可接受限度調(diào)低至控制限度以下。 需要指出，藥物生產(chǎn)商應(yīng)基于可靠的科學(xué)技術(shù)發(fā)展水平以及工程原理和知識開發(fā)合適的處方以及生產(chǎn)工藝。雖然常規(guī)生產(chǎn)可能存在變化，但是批與批間雜質(zhì)水平的顯著變化或者非常高的雜質(zhì)水平可能表明藥物制劑的生產(chǎn)過程未能得到正確控制或者設(shè)計。 雜質(zhì)控制 雜質(zhì)控制指基于單個雜質(zhì)或者給定雜質(zhì)譜確定水平下的生物安全性而獲取和評價數(shù)據(jù)
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