【文章內(nèi)容簡介】 酰基N4[(正戊氧基)羰基]5氟胞苷(9)8()溶于無水二氯甲烷(30ml)().0℃下滴加氯甲酸正戊酯()的無水二氯甲烷(10ml)。加入水().(％).直接投入下步反應(yīng)中。⑧ 合成卡培他濱(1)9()溶于甲醇(30ml)中.–10℃(10ml).滴畢于0℃～(50ml2)、(％)。（4）工藝評價(jià)此工藝的優(yōu)點(diǎn)：；∶1降低為2∶；％()；(HMDS)；[14]中的20～5℃反應(yīng)溫度均改為0℃.。％。2．方法二：（1）工藝概述1′, 2′, 3′ O三乙?；颂桥c硅醚化的52氟胞嘧啶縮合制備了2′, 3′ O二乙?；?′ 脫氧5氟胞苷(2)；2再與氯甲酸正戊酯反應(yīng)得到2′, 3′O二乙?；?′ 脫氧5氟N4[ (戊氧基)羰基]胞苷(3)；3經(jīng)皂化合成了卡培他濱(總產(chǎn)率53% )。（2）工藝過程(1) 用自制的1′, 2′, 3′O三乙酰基核糖與硅醚化的5氟胞苷縮合制備中間體2′, 3′O二乙?；?′脫氧5氟氟胞苷(2) ,以代替價(jià)格昂貴的5′脫氧5氟胞嘧啶核苷；(2) 2與氯甲酸正戊酯直接酰胺化得2′, 3′O二乙酰基5′ 脫氧5氟N4[ (戊氧基)羰基]胞苷(3) ；3用氨氣/甲醇皂化合成了1。（3）工藝實(shí)例① 2的合成在反應(yīng)瓶中加入六甲基二硅胺烷30 g(110 mmo1) ,攪拌使之形成懸浮液后加入甲苯15 。于90℃以下減壓濃縮至干,攪拌下加入1′, 2′, 3′ O三乙?；颂?6g(100 mmo1)和二氯甲烷100 mL,冰浴(0℃)冷卻下滴加無水四氯化錫6 mL的二氯甲烷(15 mL)。攪拌下慢慢向反應(yīng)瓶中加水20 mL, 再用飽和NaHCO3溶液調(diào)pH 7～8；(410 mL)( 200 mL )重結(jié)晶得白色晶體2 % (以1′, 2′, 3′2三乙酰基核糖計(jì)算) 。② 3的合成在三口燒瓶中加入2 25 g ( 76 mmo1)和吡啶10 mL,攪拌下于0℃～5℃滴加氯甲酸正戊酯20g的二氯甲烷(30 mL)溶液,滴畢,于室溫反應(yīng)4 h [ : V (乙酸乙酯) ∶V (環(huán)己烷) =4 ∶1 ]。加水20 min后用二氯甲烷(4 70 mL)(無需精制直接用于下一步反應(yīng))。③ 1的合成將3粗品溶于甲醇( 50 mL )中,攪拌下于0℃～5 ℃通入氨氣(NH3 )反應(yīng)3 h [ TLC檢測,展開劑: V (CH2Cl2 ) ∶V(CH3OH) = 9 ∶1 ]。減壓蒸去甲醇,加水50 mL,用氯仿(3 50 mL)萃取,合并氯仿層,用水洗滌3次～4次,無水硫酸鎂干燥,減壓回收氯仿,殘余物用乙酸乙酯 丙酮重結(jié)晶得白色固體1 % 。（4）工藝評價(jià)采用該合成方法, 1的總收率(以1′, 2′, 3′O三乙?；颂怯?jì)算)提高到53% ,。3．方法三：（1）工藝概述 以5′ 、胺化、?；兔摫Ｗo(hù)等反應(yīng)制得目標(biāo)化合物。反應(yīng)式如下：（2）工藝過程　2′,3′ 二苯甲?；?′ 脫氧5氟尿苷(2)的制備：將化合物1溶于干燥吡啶( KOH干燥)中,在0℃,、。 %?！?′, 3′二苯甲?；?′ 脫氧5氟胞苷(3)的制備：將二甲胺基吡啶懸浮于乙腈和吡啶中,10℃下滴加三氯氧磷。將此混合物常溫?cái)嚢?h后,在5℃。然后在10℃、。固體用乙酸乙酯石油醚重結(jié)晶精制得白色片狀晶體,%?；衔铮?）的制備：將化合物光氣、 (無需進(jìn)一步純化).將粗品4溶于甲醇中,在冰浴下滴加甲醇鈉甲醇溶液,攪拌1h后用醋酸調(diào)節(jié)pH至7 ,減壓蒸去甲醇后柱色譜純化制得目標(biāo)化合物4。（3）工藝實(shí)例① 2′,3′ 二苯甲?；?′脫氧5氟尿苷(2)的制備將2416 g (100 mmol) 化合物1溶于150 mL干燥吡啶( KOH干燥) ℃下滴加苯甲酰氯35 g (250 mmol).滴畢常溫?cái)嚢?h .、。固體用乙酸乙酯石油醚重結(jié)晶得白色晶體3211g ,即為化合物2。?、? 2′, 3′ 二苯甲?；?′ 脫氧5氟胞苷(3)的制備 將1910 g (155 mmol)二甲胺基吡啶懸浮于120 mL乙腈和1216 mL (15515 mmol) ℃下滴加1414 g (9318 mmol) 三氯氧磷?！嬉韵碌稳?4112 g(3111 mmol)化合物2和80 h 。然后在10℃下向此溶液中滴加75 h .、。固體用乙酸乙酯石油醚重結(jié)晶精制得白色片狀晶體913g , 即為化合物3 。③ 化合物（4）的制備 將110 g(212 mmol)化合物0175 g(215 mmol)光氣、40 h .滴加相應(yīng)的醇(5 mmol).再反應(yīng)1 ( 無需進(jìn)一步純化) , 將粗品4溶于30 mL甲醇中,在冰浴下滴加1 mL 2 mol/ h后用醋酸調(diào)節(jié)pH至7 .減壓蒸去甲醇后柱色譜純化制得目標(biāo)化合物。4．方法四：（1）工藝概述（4）.后者經(jīng)皂化、形成酮縮、碘化、。結(jié)果以D核糖為起始原料經(jīng)8步反應(yīng)合成卡培他濱。反應(yīng)式如下：（2）工藝過程以D核糖（2）（3）。%.。（3）工藝評價(jià)該合成方法工藝簡便、條件溫和、℅.適于工業(yè)制備。副產(chǎn)物型5氟胞苷量降低為5%.且易除去。5．方法五：（1）工藝概述 以5’ DFUR( 商品名氟鐵龍, Furtulon) 為起始原料, 通過5’ ：（2）工藝實(shí)例① 5’ 脫氧 5 氟嘧啶肟的合成 將去氧氟尿苷( ,) 、乙醇250mL投于三口燒瓶中, 室溫?cái)嚢? 并加入鹽酸羥胺( , ) 與15mL水溶液, 攪拌下滴加氫氧化鈉( 6g, ) 和25mL的水溶液。升溫?cái)嚢柚粱亓? 。最終反應(yīng)液變?yōu)闇\黃色, 減壓濃縮, 冷凍析晶, 抽濾, 70℃, %。( 無須精制, 直接進(jìn)入下一步反應(yīng)) 。② 5’ 脫氧 5 氟胞嘧啶苷的合成 取上述粗品( 26g, ) 、100mL水一起加入500mL三口燒瓶, 并置冰水浴中用磁力攪拌器攪拌, 倒入2N HCl 250mL, 少量多次加入鋅粉( 10g, ) , 攪拌反應(yīng)過夜。次日, 抽濾, 加碳酸鈉溶液調(diào)pH至堿性, 冷卻, 快速抽濾, 得濾液并用2N HCl調(diào)pH至3～4。減壓濃縮, 析晶, 抽濾, 70℃,%。③ 5’ 脫氧 5 氟胞嘧啶丙叉衍生物的制備 將上述粗品( 13g, ) 、, 加入75mL丙酮, 原甲酸三乙酯7mL, 于57～58℃恒溫?cái)嚢?4小時(shí), 并用分水器不斷分離除去水。用TLC( 乙酸乙酯∶甲醇=3∶1) 檢測反應(yīng)程度,最終反應(yīng)液顏色為黃色。冷卻, 抽濾, 殘?jiān)帽礈?濾液減壓回收丙酮, 濃縮液析晶。將晶體65℃干燥, , %。④ 5’ 脫氧 5 氟 N( 戊氧基) 胞嘧啶丙叉衍生物的合成 取5( , ) 、無水碳酸鉀5g, 無水吡啶45mL加入500mL三口燒瓶中, , 緩慢升溫至60℃,恒溫?cái)嚢?小時(shí),并用TLC( 乙酸乙酯∶甲醇=4∶1) 檢測反應(yīng)程度。冷卻, 抽濾, 濾液減壓濃縮至稠狀物6。⑤ N4 戊氧碳酰 5’ 脫氧 5 氟胞嘧啶的合成 %～3%～3粒干凈的沸石于250mL三口燒瓶中, 60～70℃保溫6小時(shí)以上。過濾, 減壓濃縮,冷凍析晶, mp: 110～115℃[6],總收率為：%。第二節(jié) 卡培他濱生產(chǎn)技術(shù)發(fā)展趨勢。：；；；。第三章 抗腫瘤藥物開發(fā)研究進(jìn)展及市場情況綜述第一節(jié) 國際抗腫瘤藥物開發(fā)研究進(jìn)展、?！懊餍恰?。靶向治療、。新型抗腫瘤藥物如生長因子抑制劑、腫瘤血管生成抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑、。（NCHS）、。而有些則是探索現(xiàn)有藥品的新方法用于治療癌癥。()史克制藥公司開發(fā)的拉帕替尼（Latinib,Tykerb）主要用于治療乳腺癌、頭頸癌和腎癌等多種實(shí)體瘤。（trastuzumab,Herceptin）等抗腫瘤藥無效患者的腫瘤生長。該公司于2006年9月19日向美國FDA遞交了關(guān)于拉帕替尼與卡培他濱（capecitabine,Xeloda）合用治療晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新藥上市申請；（EMEA）人用藥品委員長（CHMP）遞交關(guān)于拉帕替尼的上市授權(quán)申請。在對國際上抗腫瘤新藥開發(fā)研究的現(xiàn)狀及2006年處于臨床研究階段的約650個(gè)抗腫瘤新藥進(jìn)行歸納和概括性介紹,并與2005年的抗腫瘤新藥研究情況進(jìn)行對比分析（重點(diǎn)對治療腦腫瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、肺癌、胃癌、鼻咽癌等新藥的開發(fā)情況進(jìn)行了分析和介紹）%。隨后四年時(shí)間的開發(fā)研究更成為國際性熱門領(lǐng)域。第二節(jié) 國內(nèi)抗腫瘤藥物開發(fā)研究進(jìn)展。（The 1st Chinese Conference onMedicalOncology,CCMO）在北京國際會(huì)議中心隆重召開。衛(wèi)生部、中華醫(yī)學(xué)會(huì)、。：。：1． 創(chuàng)新藥物基本被國外企業(yè)壟斷國內(nèi)僅有的幾個(gè)創(chuàng)新藥物缺乏強(qiáng)有力的銷售隊(duì)伍支持。（）。〔131I〕腫瘤細(xì)胞核嵌合單抗（）和百泰生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的尼妥珠單抗注射液（）。2． 腫瘤化療基本用藥的供應(yīng)遭遇危機(jī)先是環(huán)磷酰胺注射劑（CTX）供不應(yīng)求；后來又遭遇上海華聯(lián)的“氨甲喋呤事件”；而相關(guān)信息提示我們：長春新堿(VCR)、。第三節(jié) 抗腫瘤藥物市場總體情況Med Ad News2003(5) ( 31516170和179).； 前列腺癌治療藥4個(gè) ( 890、92和96).；非何杰金氏淋巴瘤治療藥2個(gè) ( 39和135 ).；卵巢癌治療藥2個(gè) (78和85 ).；自血病治療藥1個(gè) ( 105 ).；胰腺癌治療藥1個(gè) ( 6 4 ).；結(jié)腸癌治療藥1個(gè) ( 79) 。、群司珠單抗、阿那曲唑和卡培他濱。詳見下表一：表一： 2003年世界最暢銷處方藥200種【乳腺癌治療類】（單位：億美元）2003位次2002位次中文通用名制藥公司適應(yīng)癥2003年銷售額增長率%批準(zhǔn)日期3441多西紫杉安萬特乳腺癌154184阿那曲唑阿斯利康乳腺癌166 群司珠單抗羅氏乳腺癌170167群司珠單抗Genentech乳腺癌179卡培他濱羅氏乳腺癌1998%. 。表二： 2008年全球處方藥市場15大暢銷治療類別排 名治療類別 銷售額（億美元）2008年2007年2006年2005年2004年1抗腫瘤藥2降血脂藥3呼吸系統(tǒng)藥4抗糖尿病藥5質(zhì)子泵抑制劑6血管緊張素拮抗劑7抗精神病藥8抗抑郁藥9抗癲癇藥10自身免疫劑11血小板凝集抑制劑12HIV抗病毒藥13促紅細(xì)