【文章內(nèi)容簡介】 （ 局令第 7號 ）（ ） 26 第一章：立項目的與目標 新版 GMP的主要 改變 1 1. 章節(jié)的主要改變 ? 增加了貫穿始終的綱領性的 “ 質(zhì)量管理 ” 一章 ? 原規(guī)范中的 “ 衛(wèi)生 ” 一章取消 ， 內(nèi)容分別寫入 “ 機構與人員 ” 、 “ 生產(chǎn)管理 ” 、 “ 設備 ” 等章節(jié) ? 原規(guī)范中的 “ 投訴與不良反應 ” 取消 ， “ 投訴 ” 歸入 “ 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 ” 中 ， 單列一節(jié)；不良反應內(nèi)容不再納入 GMP管理 。 ? 增加了 “ 委托生產(chǎn)和委托檢驗 ” 一章 ? 原規(guī)范中的 “ 質(zhì)量管理 ” 一章 ， 改為 “ 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 ” ， 對質(zhì)量控制實驗室管理 、 物料和產(chǎn)品放行 、 持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃 、 變更控制 、 偏差處理 、 糾正與預防措施（ CAPA） 、 供應商的審計和批準 、 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析 、 投訴 ， 各單列一節(jié) ， 作了詳細要求和講述 27 第一章：立項目的與目標 2. 結構框架 ? 采用章節(jié)條目編排 （ 原來只是章 、 條 ） ? 基本要求 （ 通則 ） 內(nèi)容從 88條增至 310條 ， 文字從 約 ? 附錄新增了血液制品附錄 ， 重中之重地修訂了無菌藥品附錄 3. 硬件 ? 全面采用歐盟和 WHO的潔凈度標準 （ A、 B、 C、 D級 ） ? 對無菌制劑采用更加嚴格的標準 4. 軟件 ? 對建立質(zhì)量保證體系和文件記錄的編制 、 填寫提出了細致詳盡的要求 ? 引入或明確了質(zhì)量風險管理 、 設計確認 、 變更控制 、 偏差處理 、CAPA、 OOS、 供應商審計和批準 、 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析 、 持續(xù)穩(wěn)定性考察等概念 新版 GMP的主要 改變 2 28 第一章：立項目的與目標 5. 濕件 ? 明確了關鍵人員概念 ， 對其資質(zhì)和能力提出了更高要求 ? 實行質(zhì)量受權人制度 6. 質(zhì)量管理 ? 企業(yè)應建立并實施質(zhì)量管理體系要求的質(zhì)量目標 ? 企業(yè)高層管理人員應確保實現(xiàn)既定的質(zhì)量目標 ? 各部門不同層次人員及供應商 、 經(jīng)銷商共同參與 ， 承擔各自的責任 ? 將藥品注冊中有關藥品安全 、 有效和質(zhì)量可控的所有要求 ，系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn) 、 控制及產(chǎn)品放行 、 發(fā)運的全過程中 ? 確保所生產(chǎn)的藥品適用于預定用途 、 符合藥品標準和規(guī)定的要求 新版 GMP的主要 改變 3 29 第一章：立項目的與目標 7. 對質(zhì)量保證系統(tǒng)建設提出了明確要求 ? 藥品的設計和研發(fā) ? 生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制活動 ? 明確管理職責 ? 保證物料準確無誤 ? 確保中間控制 ? 確保驗證實施 ? 嚴格按書面規(guī)程生產(chǎn) 、 檢查 、 檢驗 、 復核 ? 質(zhì)量授權人批準放行； ? 保證貯存 、 發(fā)運等過程的藥品質(zhì)量 ? 定期自檢評估應考慮規(guī)范的要求 8. 賦予質(zhì)量管理新的內(nèi)涵和責任 ? 建立質(zhì)量風險管理體系 ? 對藥品整個生命周期進行質(zhì)量風險的識別評估 、 控制 、 溝通 、 回顧 新版 GMP的主要 改變 4 30 第一章：立項目的與目標 9. 文件管理體系 ? 強化文件管理 ， 尤其對技術標準文件的制定提出了詳細要求 ? 質(zhì)量標準 （ 物料 、 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品 、 成品 ） ? 工藝規(guī)程 ? 批生產(chǎn)記錄 ? 批包裝記錄 ? 操作規(guī)程和記錄 ? 批記錄的復制 、 發(fā)放 、 更改 、 重新謄寫都提出具體要求 ，增加了虛假記錄 、 違規(guī) /不規(guī)范記錄的操作難度 ? 建立批檔案 ? 文件保存 ? 確認和驗證 、 穩(wěn)定性考察的記錄報告等重要文件長期保存 新版 GMP的主要 改變 5 31 10. 人員要求 ? 突出了人員作用 ， 強調(diào)了關鍵人員 ， 提高了要求 ? 企業(yè)負責人 ? 質(zhì)量受權人 ? 生產(chǎn)管理負責人 ? 質(zhì)量管理負責人 ? 人員要求的主要改變 ? 學歷：大專 → 本科 ， 專業(yè)提出了具體的學科要求 ? 管理經(jīng)驗：從事管理的年限 （ 3年 、 5年 、 5年 ） ? 質(zhì)量受權人：從事過生產(chǎn)和質(zhì)量管理的要求 ? 一定數(shù)量 → 足夠數(shù)量 ? 對關鍵人員規(guī)定了相應職責 新版 GMP的主要 改變 6 32 11. 廠房潔凈度要求 ? 潔凈級別采用了歐盟的標準 ? A：動態(tài)百級 ， 一般需采用無菌隔離技術 ? B：相當于百級 ， 并有動態(tài)標準 ? C：相當于萬級 ， 并有動態(tài)標準 ? D：相當于十萬級 ? 非最終滅菌的無菌產(chǎn)品處于未完全密封狀態(tài)的操作和轉運需在 B級背景下的 A級區(qū)生產(chǎn) ? 無菌原料藥粉碎 、 過篩 、 混合 、 包裝需在 B級背景下 A級區(qū)生產(chǎn) ? 軋蓋須在 C級背景下的 A級送風環(huán)境生產(chǎn) （ 達到靜態(tài) A級 ） ，因產(chǎn)生脫屑 ， 應單獨隔離 新版 GMP的主要 改變 7 33 ? 最終 滅菌的高污染風險的無菌產(chǎn)品的灌裝 /灌封工序需在 C級背景下的 A級區(qū)生產(chǎn)； ? 有無菌要求的中藥制劑其最后精制工序應至少在 D級潔凈區(qū)內(nèi)完成 ， 之后的工序應在 C級背景下； ? 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間 、 不同等級潔凈區(qū)之間的壓差不低于 10Pa， 相同潔凈等級不同功能的操作間之間應保持適當?shù)膲翰?梯度 新版 GMP的主要 改變 8 34 第一章：立項目的與目標 二． 常見問題與相關隱患 1. 組織保障上的缺陷 2. 藥品研發(fā)體系中存在的問題 3. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證體系 （ GMP）中存在的問題 4. 藥物警戒體系中存在的問題 5. 相關隱患 組織 管理結構上的重大缺陷 ? 部分企業(yè)的質(zhì)量安全體系缺乏有效的組織機構的管理支撐 ， 一般僅安排一位副總級領導兼管 ? 特別是一些大型集團 ， 由于生產(chǎn)場地均在下屬企業(yè)中 ， 所以集團的安全管理形同虛設 ， 而一旦發(fā)生問題可能對上級集團的沖擊影響最大 ? 上市后的安全與風險控制幾乎為空白 ? 對于危機處理和風險預警未設立相關管理程序 ， 一旦發(fā)生安全事件極可能出現(xiàn)重大危機 ? 通過一次安全事件壓力測試就可將問題暴露無遺 36 第二章：常見問題與相關隱患 /組織保障 藥品研發(fā)體系中存在的問題 1 1. 研發(fā)能力不足 ， 不能支撐標準提高 、 工藝改進和生產(chǎn)技術轉移等 2. 研發(fā)機構缺少負責日常監(jiān)控的 QA部門 3. 缺少規(guī)范的研發(fā)實驗室管理理念的管理 ? 目前研究人員習慣于大專院校等研究機構的松散管理 ， 缺少藥物研發(fā)過程規(guī)范的和嚴格的管理 （ GLP） 4. 文件管理有待完善 ? 研討結果和階段性報告停留在口頭表達 ， 未形成文件 ? 研究報告和記錄未制訂統(tǒng)一標準 ? 項目檔案中缺少與研究項目相關的項目立項及評估 、 研究方案 、實驗記錄 、 檢驗原始記錄 、 任何思路的改變及其原因 、 階段性結果 （ 包括所有失敗的結果 ） 和報告等內(nèi)容的完整資料 第二章：常見問題與相關隱患 /研發(fā)問題 37 藥品研發(fā)體系中存在的問題 2 5. 技術轉讓合同有待完善 ? 技術轉讓合同中缺少藥品質(zhì)量標準 、 研發(fā)過程中所有的知識資料 、 雜質(zhì)研究等有關藥品安全責任方面的內(nèi)容 6. 知識轉移不徹底 ? 知識轉移的程度是考察技術轉讓的一個重要指標 ， 對一個產(chǎn)品的認知程度將影響產(chǎn)品批準上市后規(guī)模化生產(chǎn)工藝的執(zhí)行性 、 過程質(zhì)量控制的策略 （ 即關鍵控制點和相關參數(shù)的設置和質(zhì)量監(jiān)控 ） 、 產(chǎn)品的工藝驗證和持續(xù)改進的策略 ? 如果轉讓方?jīng)]有對雜質(zhì)的安全性缺少認識 ， 有可能引發(fā)產(chǎn)品的不良反應 ， 受讓方將不得不承擔后續(xù)的研究工作 第二章：常見問題與相關隱患 /研發(fā)問題 38 藥品研發(fā)體系中存在的問題 3 7. 雜質(zhì)研究重視不夠 ? 在研究中更多地側重于主成分的收率和產(chǎn)業(yè)化工藝放大 ，沒有把雜質(zhì)的形成機制和衍化過程 、 雜質(zhì)結構確認和安全性研究作為研究目標 8. 缺少研究項目的退出機制 ? 在研究結果有著很多不確定性 、 項目失敗屬于正常的情況 ，缺少退出機制 ， 有可能導致本該退出的項目仍在繼續(xù) ， 造成研究經(jīng)費浪費 ， 甚至掩蓋一些負面的研究結果而導致藥品安全隱患 第二章：常見問題與相關隱患 /研發(fā)問題 39 生產(chǎn)質(zhì)量保證體系中存在的問題 1 1. 質(zhì)量部門因地位 、 權限及人員數(shù)量等原因難以有效的開展動態(tài)產(chǎn)品質(zhì)量管理工作： ? 企業(yè)質(zhì)量部的地位有待提升 ， 對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關鍵活