【正文】 量 、 風(fēng)險 /效益評價標準進行相關(guān)數(shù)據(jù)的研究 、 收集和管理 ? 依據(jù)：參考 FDA《 上市前風(fēng)險評估指南 》 、 我國藥品注冊法規(guī)及研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ? 上市后生產(chǎn) ? 藥品質(zhì)量管理 ? 依據(jù)： GMP、 參考 ICHQ9等 ? 上市后銷售 ? 藥物警戒管理 ? 依據(jù)：采用藥物流行病學(xué)原理作為藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的工具 、參考 FDA《 風(fēng)險最小化執(zhí)行方案的制定與應(yīng)用指南 》 、 《 藥物警戒規(guī)范與藥物流行病學(xué)評估指南 》 13 第一章：構(gòu)建安全體系的必要性 /相關(guān)知識 藥品安全背景知識 （ 4） ? 藥品的檢驗不同于一般商品 ? 一般電器 、 汽車和其他類別的商品可以進行逐件產(chǎn)品檢驗 ， 每個合格產(chǎn)品都是檢驗出來的 。 藥品不同點在于其檢驗是破壞性實驗 ，檢驗過的產(chǎn)品不能藥用 。 但是 ， 我國目前由 GMP認證合格的企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量差異達到了不容忽視的地步 ? 藥品質(zhì)量的差異很大程度是因為藥品質(zhì)量體系的差異所造成的 ? 那些通過我國監(jiān)管機構(gòu) GMP認證合格的企業(yè)是否存在管理力度和管理投入的差異呢 ？ 答案是肯定的 16 第一章：構(gòu)建安全體系的必要性 /相關(guān)知識 摘自 RDPAC的報告觀點 典型案例 1 — 欣弗事件 ? 歷史回放 （ 1） ? 2022年 7月 27日 ， SFDA接到青海省局報告 ， 西寧市部分患者在使用安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的 “ 欣弗 ” 后 ，出現(xiàn)胸悶 、 腹瀉 、 過敏性休克等各種嚴重不良癥狀 。 造成生產(chǎn)操作隨意性大 ， 如加快灌裝速度 、 降低滅菌溫度 、 減少滅菌時間 、 增加滅菌柜的裝載量 ? 監(jiān)控不到位 ， 檢驗量不足 ， 檢驗不到位 ? 藥物警戒： ? 生產(chǎn)企業(yè)在接報臨床出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)后 ， 不但未積極應(yīng)對 ， 反而又發(fā)貨 30萬瓶 ? 青海省局若一開始僅對企業(yè)罰款 ， 而不是及時通報全國 19 第一章：構(gòu)建安全體系的必要性 /典型案例 典型案例 2 — 沙利度胺 ? 歷史回放： ? 1953年聯(lián)邦德國藥廠 Chemie Grunenthal開始研究沙利度胺 (反應(yīng)停 )對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 ， 研究中發(fā)現(xiàn)該化合物具有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用 ， 能夠顯著抑制孕婦的妊娠反應(yīng) ? 1957年 10月反應(yīng)停正式投放歐洲市場 ， 被廣泛使用為鎮(zhèn)靜劑及預(yù)防妊娠性嘔吐 ? 1960年歐洲的醫(yī)生們開始發(fā)現(xiàn) ， 本地區(qū)畸形嬰兒 （ 海豹胎 ）的出生率明顯上升 ? 1961年全世界市場召回及禁止上市 ? 1963年正式退市 ? 據(jù)保守估計因服用反應(yīng)停而導(dǎo)致畸形嬰兒有 8000人 ， 出生前就已經(jīng)因畸形死亡的嬰兒約 5000到 7000人 ? 德國公司 Chemie Grunenthal為此支付了 賠償 ， 被迫倒閉 20 第一章：構(gòu)建安全體系的必要性 /典型案例 典型案例 2 — 沙利度胺 ? 老藥新用后續(xù)研究動態(tài)： ? 1965年以色列醫(yī)生意外地發(fā)現(xiàn)反應(yīng)?？梢杂行У販p輕麻風(fēng)性皮膚結(jié)節(jié)紅斑的患者的皮膚癥狀 ? 1991年發(fā)現(xiàn)它有抑制腫瘤壞死因子 (TNFα )作用 —— 抗炎作用 ? 1994年發(fā)現(xiàn)它有抗血管新生作用 —— 抗腫瘤作用 ? 1998年美國聯(lián)邦食品和藥品管理局 （ FDA） 批準沙利度胺作為一種治療麻瘋性結(jié)節(jié)性紅斑的藥物上市銷售 ? 2022年美國 FDA又審查并且通過了沙利度胺可以治療多發(fā)性骨髓瘤或骨髓瘤 ? 2022年我國 SFDA也批準常州制藥廠有限公司沙利度胺原料藥和片劑的生產(chǎn) 21 第一章：立項目的與目標 典型案例 2 — 沙利度胺 ? 在美國沙利度胺引發(fā)的風(fēng)險管理計劃： ? 根據(jù) FDA、 醫(yī)療機構(gòu)和患者處得到的信息進行匯總 、 分析 ，制訂一個限制性處方的計劃：防止孕期服用 ? 在所有藥品標簽上注明 “ 所有處方醫(yī)生 、 藥師和已登記患者 ， 在服用沙利度胺時必須嚴格遵循在 STEPS中列出的所有項目 ” ， 藥品包裝上的警示應(yīng)清楚鮮明 ? 將教育資料發(fā)至處方醫(yī)師和注冊藥劑師處 ， 確保所有患者都能從宣教材料和處方醫(yī)師處得到安全用藥的信息 ? 患者在服藥前應(yīng)簽訂知情同意書 ， 同時保證不將藥品分給他人服用 ， 女性患者還必須進行妊娠測試 ， 此后定期復(fù)查（ 男女都應(yīng)避孕 ） ? 企業(yè)主動進行患者調(diào)查 ， 發(fā)現(xiàn)有任何胎兒致畸可能 ， 及時告知 FDA ? 處方量僅限 28天 ， 不能自動續(xù)方 22 第一章：立項目的與目標 國家相關(guān)法規(guī)與管理規(guī)定 1 ? 高度關(guān)注國家權(quán)威部門網(wǎng)站 ? SFDA官方網(wǎng)站： ? 上市前研究： ? 國家藥品審評中心： ? 《 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定 》 ? 《 中藥品種保護指導(dǎo)原則 》 （ ） ? 中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等 5個藥品審評技術(shù)標準 （ ） ? 化學(xué)藥品技術(shù)標準等 5個藥品審評技術(shù)標準 （ ） ? 《 藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定 》 （ ） ? 《 上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 （ ） ? 《 化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求 》（ ） ? 《 中藥注冊管理補充規(guī)定 》 （ ） ? 《 中藥 、 天然藥物注射劑基本技術(shù)要求 》 （ ） ? 《 吸入制劑質(zhì)量控制等 5個藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》 （ ） 23 第一章：構(gòu)建安全體系的必要性 /相關(guān)法規(guī) 國家相關(guān)法規(guī)與管理規(guī)定 2 ? 上市前研究： ? 《 藥品注冊管理辦法 》 （ 局令第 28號 ） （ ） ? 《 中藥天然藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則 》（ ） ? 《 中藥 、 天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》 （ ） ? 《 手性藥物質(zhì)量控制研究等 4個技術(shù)指導(dǎo)原則 》 （ ） ? 《 非處方藥說明書規(guī)范細則 》 （ ） ? 《 國家標準化學(xué)藥品研究等 6個技術(shù)指導(dǎo)原則 》 （ ） ? 《 中藥 、 天然藥物處方藥說明書格式內(nèi)容書寫要求及撰寫指導(dǎo)原則 》 （ ） ? 《 藥品說明書和標簽管理規(guī)定 （ 局令第 24號 ） 》 （ ） ? 《 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 》 （ 局令第 2號 ） （ ） ? 《 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范 》 （ 局令第 3號 ） （ ） ? 《 藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定 》 （ ） 24 第一章：立項目的與目標 國家相關(guān)法規(guī)與管理規(guī)定 3 ? 上市后生產(chǎn)： ? 國家藥品認證中心： ? 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 （ 第二次征求意見稿 ） 》 及有關(guān)附錄（ ） ? 《 中藥注射劑安全性再評價 》 質(zhì)量控制要點 （ ） ? 《 藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品質(zhì)量受權(quán)人制度 》 （ ） ? 依據(jù) 98版 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 制訂 《 藥品 GMP認證檢查評定標準 》 （ ） ? 《 非處方藥說明書規(guī)范細則 》 （ ） ? 《 藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法 》 （ 局令第 14號 ） （ ） ? 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 （ 1998年修訂 ） （ 局令第 9號 ） 》（ ） ? 《 關(guān)于國家基本藥物品種檢驗工作的指導(dǎo)意見 》 （ ） ? 《 關(guān)于加強基本藥物生產(chǎn)及質(zhì)量監(jiān)管工作的意見 》 （ ） ? 已頒布的 12個企業(yè) “ GMP審計模板 ” 和 “ 無菌藥品生產(chǎn)關(guān)鍵控制 ”指導(dǎo) 25 第一章：立項目的與目標 國家相關(guān)法規(guī)與管理規(guī)定 4 ? 上市后評價： ? 國家藥品評價中心： ? 《 藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法 （ 修訂草案 ） 》 （ 征求意見稿 ） （ ） ? 《 藥品重點監(jiān)測管理規(guī)范 （ 試行 ） 》 （ ） ? 《 藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法 》 （ 局令第 7號 ）（ ） 26 第一章：立項目的與目標 新版 GMP的主要 改變 1 1. 章節(jié)的主要改變 ? 增加了貫穿始終的綱領(lǐng)性的 “ 質(zhì)量管理 ” 一章 ? 原規(guī)范中的 “ 衛(wèi)生 ” 一章取消 ， 內(nèi)容分別寫入 “ 機構(gòu)與人員 ” 、 “ 生產(chǎn)管理 ” 、 “ 設(shè)備 ” 等章節(jié) ? 原規(guī)范中的 “ 投訴與不良反應(yīng) ” 取消 ， “ 投訴 ” 歸入 “ 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 ” 中 ， 單列一節(jié)；不良反應(yīng)內(nèi)容不再納入 GMP管理 。 質(zhì)量部們對培訓(xùn)計劃沒有批準權(quán) ， 培訓(xùn)實施過程也沒有進行監(jiān)控 ? 部分企業(yè)產(chǎn)品放行責(zé)任人級別較低 （ 如 QA經(jīng)理 ） ， 缺少書面授權(quán) ， 放行容易受到上級干擾 ? 質(zhì)量部門的人員數(shù)量不足 ， 難以開展偏差調(diào)查 、 糾正和預(yù)防措施 （ CAPA） 跟蹤 、 產(chǎn)品質(zhì)量回顧等動態(tài)的質(zhì)量監(jiān)控 40