【正文】 、 條 ） ? 基本要求 （ 通則 ） 內(nèi)容從 88條增至 310條 ， 文字從 約 ? 附錄新增了血液制品附錄 ， 重中之重地修訂了無菌藥品附錄 3. 硬件 ? 全面采用歐盟和 WHO的潔凈度標(biāo)準(zhǔn) （ A、 B、 C、 D級 ） ? 對無菌制劑采用更加嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn) 4. 軟件 ? 對建立質(zhì)量保證體系和文件記錄的編制 、 填寫提出了細(xì)致詳盡的要求 ? 引入或明確了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 、 設(shè)計(jì)確認(rèn) 、 變更控制 、 偏差處理 、CAPA、 OOS、 供應(yīng)商審計(jì)和批準(zhǔn) 、 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析 、 持續(xù)穩(wěn)定性考察等概念 新版 GMP的主要 改變 2 28 第一章：立項(xiàng)目的與目標(biāo) 5. 濕件 ? 明確了關(guān)鍵人員概念 ， 對其資質(zhì)和能力提出了更高要求 ? 實(shí)行質(zhì)量受權(quán)人制度 6. 質(zhì)量管理 ? 企業(yè)應(yīng)建立并實(shí)施質(zhì)量管理體系要求的質(zhì)量目標(biāo) ? 企業(yè)高層管理人員應(yīng)確保實(shí)現(xiàn)既定的質(zhì)量目標(biāo) ? 各部門不同層次人員及供應(yīng)商 、 經(jīng)銷商共同參與 ， 承擔(dān)各自的責(zé)任 ? 將藥品注冊中有關(guān)藥品安全 、 有效和質(zhì)量可控的所有要求 ，系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn) 、 控制及產(chǎn)品放行 、 發(fā)運(yùn)的全過程中 ? 確保所生產(chǎn)的藥品適用于預(yù)定用途 、 符合藥品標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定的要求 新版 GMP的主要 改變 3 29 第一章：立項(xiàng)目的與目標(biāo) 7. 對質(zhì)量保證系統(tǒng)建設(shè)提出了明確要求 ? 藥品的設(shè)計(jì)和研發(fā) ? 生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制活動 ? 明確管理職責(zé) ? 保證物料準(zhǔn)確無誤 ? 確保中間控制 ? 確保驗(yàn)證實(shí)施 ? 嚴(yán)格按書面規(guī)程生產(chǎn) 、 檢查 、 檢驗(yàn) 、 復(fù)核 ? 質(zhì)量授權(quán)人批準(zhǔn)放行； ? 保證貯存 、 發(fā)運(yùn)等過程的藥品質(zhì)量 ? 定期自檢評估應(yīng)考慮規(guī)范的要求 8. 賦予質(zhì)量管理新的內(nèi)涵和責(zé)任 ? 建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系 ? 對藥品整個生命周期進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的識別評估 、 控制 、 溝通 、 回顧 新版 GMP的主要 改變 4 30 第一章：立項(xiàng)目的與目標(biāo) 9. 文件管理體系 ? 強(qiáng)化文件管理 ， 尤其對技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)文件的制定提出了詳細(xì)要求 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （ 物料 、 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品 、 成品 ） ? 工藝規(guī)程 ? 批生產(chǎn)記錄 ? 批包裝記錄 ? 操作規(guī)程和記錄 ? 批記錄的復(fù)制 、 發(fā)放 、 更改 、 重新謄寫都提出具體要求 ，增加了虛假記錄 、 違規(guī) /不規(guī)范記錄的操作難度 ? 建立批檔案 ? 文件保存 ? 確認(rèn)和驗(yàn)證 、 穩(wěn)定性考察的記錄報(bào)告等重要文件長期保存 新版 GMP的主要 改變 5 31 10. 人員要求 ? 突出了人員作用 ， 強(qiáng)調(diào)了關(guān)鍵人員 ， 提高了要求 ? 企業(yè)負(fù)責(zé)人 ? 質(zhì)量受權(quán)人 ? 生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人 ? 質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人 ? 人員要求的主要改變 ? 學(xué)歷：大專 → 本科 ， 專業(yè)提出了具體的學(xué)科要求 ? 管理經(jīng)驗(yàn)：從事管理的年限 （ 3年 、 5年 、 5年 ） ? 質(zhì)量受權(quán)人：從事過生產(chǎn)和質(zhì)量管理的要求 ? 一定數(shù)量 → 足夠數(shù)量 ? 對關(guān)鍵人員規(guī)定了相應(yīng)職責(zé) 新版 GMP的主要 改變 6 32 11. 廠房潔凈度要求 ? 潔凈級別采用了歐盟的標(biāo)準(zhǔn) ? A：動態(tài)百級 ， 一般需采用無菌隔離技術(shù) ? B：相當(dāng)于百級 ， 并有動態(tài)標(biāo)準(zhǔn) ? C：相當(dāng)于萬級 ， 并有動態(tài)標(biāo)準(zhǔn) ? D：相當(dāng)于十萬級 ? 非最終滅菌的無菌產(chǎn)品處于未完全密封狀態(tài)的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)需在 B級背景下的 A級區(qū)生產(chǎn) ? 無菌原料藥粉碎 、 過篩 、 混合 、 包裝需在 B級背景下 A級區(qū)生產(chǎn) ? 軋蓋須在 C級背景下的 A級送風(fēng)環(huán)境生產(chǎn) （ 達(dá)到靜態(tài) A級 ） ，因產(chǎn)生脫屑 ， 應(yīng)單獨(dú)隔離 新版 GMP的主要 改變 7 33 ? 最終 滅菌的高污染風(fēng)險(xiǎn)的無菌產(chǎn)品的灌裝 /灌封工序需在 C級背景下的 A級區(qū)生產(chǎn)； ? 有無菌要求的中藥制劑其最后精制工序應(yīng)至少在 D級潔凈區(qū)內(nèi)完成 ， 之后的工序應(yīng)在 C級背景下； ? 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間 、 不同等級潔凈區(qū)之間的壓差不低于 10Pa， 相同潔凈等級不同功能的操作間之間應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰?梯度 新版 GMP的主要 改變 8 34 第一章：立項(xiàng)目的與目標(biāo) 二． 常見問題與相關(guān)隱患 1. 組織保障上的缺陷 2. 藥品研發(fā)體系中存在的問題 3. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證體系 （ GMP）中存在的問題 4. 藥物警戒體系中存在的問題 5. 相關(guān)隱患 組織 管理結(jié)構(gòu)上的重大缺陷 ? 部分企業(yè)的質(zhì)量安全體系缺乏有效的組織機(jī)構(gòu)的管理支撐 ， 一般僅安排一位副總級領(lǐng)導(dǎo)兼管 ? 特別是一些大型集團(tuán) ， 由于生產(chǎn)場地均在下屬企業(yè)中 ， 所以集團(tuán)的安全管理形同虛設(shè) ， 而一旦發(fā)生問題可能對上級集團(tuán)的沖擊影響最大 ? 上市后的安全與風(fēng)險(xiǎn)控制幾乎為空白 ? 對于危機(jī)處理和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警未設(shè)立相關(guān)管理程序 ， 一旦發(fā)生安全事件極可能出現(xiàn)重大危機(jī) ? 通過一次安全事件壓力測試就可將問題暴露無遺 36 第二章：常見問題與相關(guān)隱患 /組織保障 藥品研發(fā)體系中存在的問題 1 1. 研發(fā)能力不足 ， 不能支撐標(biāo)準(zhǔn)提高 、 工藝改進(jìn)和生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移等 2. 研發(fā)機(jī)構(gòu)缺少負(fù)責(zé)日常監(jiān)控的 QA部門 3. 缺少規(guī)范的研發(fā)實(shí)驗(yàn)室管理理念的管理 ? 目前研究人員習(xí)慣于大專院校等研究機(jī)構(gòu)的松散管理 ， 缺少藥物研發(fā)過程規(guī)范的和嚴(yán)格的管理 （ GLP） 4. 文件管理有待完善 ? 研討結(jié)果和階段性報(bào)告停留在口頭表達(dá) ， 未形成文件 ? 研究報(bào)告和記錄未制訂統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn) ? 項(xiàng)目檔案中缺少與研究項(xiàng)目相關(guān)的項(xiàng)目立項(xiàng)及評估 、 研究方案 、實(shí)驗(yàn)記錄 、 檢驗(yàn)原始記錄 、 任何思路的改變及其原因 、 階段性結(jié)果 （ 包括所有失敗的結(jié)果 ） 和報(bào)告等內(nèi)容的完整資料 第二章：常見問題與相關(guān)隱患 /研發(fā)問題 37 藥品研發(fā)體系中存在的問題 2 5. 技術(shù)轉(zhuǎn)讓合同有待完善 ? 技術(shù)轉(zhuǎn)讓合同中缺少藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 、 研發(fā)過程中所有的知識資料 、 雜質(zhì)研究等有關(guān)藥品安全責(zé)任方面的內(nèi)容 6. 知識轉(zhuǎn)移不徹底 ? 知識轉(zhuǎn)移的程度是考察技術(shù)轉(zhuǎn)讓的一個重要指標(biāo) ， 對一個產(chǎn)品的認(rèn)知程度將影響產(chǎn)品批準(zhǔn)上市后規(guī)?；a(chǎn)工藝的執(zhí)行性 、 過程質(zhì)量控制的策略 （ 即關(guān)鍵控制點(diǎn)和相關(guān)參數(shù)的設(shè)置和質(zhì)量監(jiān)控 ） 、 產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證和持續(xù)改進(jìn)的策略 ? 如果轉(zhuǎn)讓方?jīng)]有對雜質(zhì)的安全性缺少認(rèn)識 ， 有可能引發(fā)產(chǎn)品的不良反應(yīng) ， 受讓方將不得不承擔(dān)后續(xù)的研究工作 第二章：常見問題與相關(guān)隱患 /研發(fā)問題 38 藥品研發(fā)體系中存在的問題 3 7. 雜質(zhì)研究重視不夠 ? 在研究中更多地側(cè)重于主成分的收率和產(chǎn)業(yè)化工藝放大 ，沒有把雜質(zhì)的形成機(jī)制和衍化過程 、 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確認(rèn)和安全性研究作為研究目標(biāo) 8. 缺少研究項(xiàng)目的退出機(jī)制 ? 在研究結(jié)果有著很多不確定性 、 項(xiàng)目失敗屬于正常的情況 ，缺少退出機(jī)制 ， 有可能導(dǎo)致本該退出的項(xiàng)目仍在繼續(xù) ， 造成研究經(jīng)費(fèi)浪費(fèi) ， 甚至掩蓋一些負(fù)面的研究結(jié)果而導(dǎo)致藥品安全隱患 第二章：常見問題與相關(guān)隱患 /研發(fā)問題 39 生產(chǎn)質(zhì)量保證體系中存在的問題 1 1. 質(zhì)量部門因地位 、 權(quán)限及人員數(shù)量等原因難以有效的開展動態(tài)產(chǎn)品質(zhì)量管理工作： ? 企業(yè)質(zhì)量部的地位有待提升 ， 對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵活動缺少監(jiān)督管理 ? 企業(yè)質(zhì)量部普遍沒有參與設(shè)備采購時標(biāo)準(zhǔn)的制定 、 設(shè)備的選型等工作 ? 大部分企業(yè)的培訓(xùn)計(jì)劃均由各部門單獨(dú)提出培訓(xùn)需求 ， 由人力資源部門匯總報(bào)總經(jīng)理批準(zhǔn) 。 隨后 ，廣西 、 浙江 、 黑龍江 、 山東等藥監(jiān)部門也分別報(bào)告了類似病例 ， 最終導(dǎo)致全國十余人死亡； ? 8月 3日 ,衛(wèi)生部連夜發(fā)出緊急通知 ， 停用安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的藥品 “ 欣弗 ” ； 8月 4日 ， SFDA發(fā)出緊急通知 ， 要求各省 （ 區(qū) 、 市 ） 對轄區(qū)內(nèi)所有藥品經(jīng)營企業(yè) 、醫(yī)療機(jī)構(gòu)銷售和使用的 “ 欣弗 ” 藥品采取控制措施 ， 6月以來華源共生產(chǎn)約 370萬瓶 “ 欣弗 ” ， 主要銷往全國各地 ? 8月 10日 ， SFDA公布調(diào)查結(jié)果： ? 未按照批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌：降低滅菌溫度 、 縮短滅菌時間 、增加滅菌柜裝載量 ? 生產(chǎn)記錄不完整 17 第一章：構(gòu)建安全體系的必要性 /典型案例 典型案例 1 — 欣弗事件 ? 歷史回放 （ 2） ? 10月 16日 ， SFDA宣布處理結(jié)果： ?