【文章內(nèi)容簡介】 紙箱輸液瓶膠塞上塞輸液瓶外 洗膠塞緩沖間參芎注射液工藝流程圖（2）生產(chǎn)工藝的操作要求1）制水◆純化水的制備：飲用水經(jīng)機(jī)械過濾器濾除泥沙、懸浮物等后進(jìn)入一級(jí)反滲透脫無機(jī)鹽，脫鹽率達(dá)85%以上，再經(jīng)陰陽離子混合交換柱交換，檢測電導(dǎo)率(≤2μscm1)、氯化物(不得檢出)、酸堿度、鈣鎂離子合格后，貯于不銹鋼罐中備用。◆ 注射用水的制備：注射用水系采用五效蒸餾水機(jī)制備而得，以合格的純化水為料水，蒸汽為熱源，制得的重蒸鎦水，檢測氯化物(不得檢出)、pH值合格后貯于不銹鋼罐中備用。2）配液◆ 濃配：按一定比例加注射用水于濃配缸中，將稱量的葡萄糖投入其中，加熱攪拌溶解,加活性炭，煮沸15～30分鐘?！?稀配：在稀配罐中加入適量注射用水并開始冷卻，用不銹鋼泵將濃配液加壓經(jīng)鈦棒濾過脫炭注入稀配罐中，用濃配液溶解鹽酸川芎嗪，用注射用水溶解甘油，將溶解好的鹽酸川芎嗪、甘油加入稀配罐中，加入丹參超濾液，加5%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值，加注射用水至全量，回流攪拌，使藥液混勻，取樣測定pH值、含量、不溶性微粒合格后供灌裝用。3）洗瓶◆粗洗：拆去外包裝，將瓶子運(yùn)到理瓶處上機(jī)，剔出結(jié)石、毛口、異形、油污等不合格或不易洗凈的瓶子，由輸送帶送入外刷機(jī)刷洗瓶外壁，進(jìn)入滾筒式清洗機(jī)經(jīng)堿水刷洗、常水刷洗、常水沖洗瓶內(nèi)外壁?！?精洗：粗洗合格后的瓶子由輸送帶送入精洗機(jī)內(nèi)經(jīng)濾過的注射用水沖洗后進(jìn)入灌裝間供灌裝用。4）灌裝、落塞、壓塞◆ 膠塞的處理：新領(lǐng)取的膠塞經(jīng)傳遞柜送入漂洗間，放入膠塞清洗機(jī)內(nèi)，用濾過的注射用水漂洗，取膠塞作不溶性微粒檢查合格后，移至?xí)捍骈g備用。◆ 配制好的藥液用衛(wèi)生泵加壓經(jīng)鈦棒脫炭循環(huán)后，檢查含量、pH值合格，再經(jīng)兩次折疊式濾心過濾，經(jīng)終端折疊式濾心注入不銹鋼灌裝斗中，啟動(dòng)真空泵、灌裝機(jī)、輸送帶即可灌裝。灌裝開始先進(jìn)行藥液大循環(huán)，然后檢查可見異物、裝量合格后灌裝，并立即上膠塞，經(jīng)壓塞機(jī)壓塞后送到軋蓋崗位。灌裝、上膠塞、壓塞。5）落蓋、軋蓋、裝車壓好塞的藥液瓶由輸送帶送入軋蓋崗位軋蓋后，由垂直輸送帶送到一樓裝車。6）滅菌 采用熱壓滅菌法。將裝滿藥液的消毒車從待滅菌區(qū)推入滅菌柜內(nèi)，關(guān)緊柜門，啟動(dòng)滅菌智能控制器，開始滅菌，177。1℃、開始記時(shí)，保持35分鐘進(jìn)行內(nèi)噴淋冷卻，待溫度降至規(guī)定溫度、壓力為零時(shí)，在滅菌區(qū)打開柜門，拉出消毒車，整個(gè)滅菌過程結(jié)束。7）燈檢 滅菌后半成品在暗室內(nèi)，無色溶液照度為1000～1500LX的日光燈下，有色溶液照度為2000～3000LX的日光燈下，按可見異物檢查標(biāo)準(zhǔn)和方法逐瓶檢查。合格品輸送到包裝工序，不合格品送到指定地點(diǎn)。本工序在一般生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行。8）包裝操作前核對(duì)品名、規(guī)格、數(shù)量與領(lǐng)用的包裝材料是否相符；打印的生產(chǎn)日期、批號(hào)、有效期是否與實(shí)際相符；貼簽應(yīng)牢固端正，裝小盒時(shí)不得把標(biāo)簽插破、碰歪及皺折。將說明書放入小盒內(nèi)，放好合格證，封箱、打包。貼簽、裝箱過程中隨時(shí)注意品名、規(guī)格、批號(hào)是否正確和內(nèi)外相符，包裝好的產(chǎn)品交待檢庫。（3）現(xiàn)公司的主要設(shè)備儀器表序號(hào)設(shè)備編號(hào)設(shè)備名稱規(guī)格型號(hào)生產(chǎn)單位1B01配藥設(shè)備、管道316L福州福爾特公司2B0103濃配罐PUL1000L福州福爾特公司3B0105稀配罐PUL2000L福州福爾特公司4B03板框過濾器　　5D10垂直輸瓶機(jī)USP160B上海威海包裝機(jī)械廠6D20外洗機(jī)WX6湖南中興制藥機(jī)械公司7D21粗洗機(jī)QST128D22精洗機(jī)QST12A9D23灌裝機(jī)SGZ1210D24塞塞機(jī)SSJ1211D25封口機(jī)FZG812D26理瓶機(jī)TLP90012F05空壓機(jī)上海第二壓縮機(jī)廠14F08滅菌柜SG5張家港市神農(nóng)藥機(jī)有限公司15H15電熱恒溫培養(yǎng)箱長沙醫(yī)療器械廠16H34高效液相色譜儀Breere1525美國沃特斯（4）產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參芎注射液為滅菌水溶液，含丹參以丹參素（C9H10O5）計(jì)，%～%。項(xiàng) 目法 定 標(biāo) 準(zhǔn)同內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)性 狀本品為淺黃色至黃色澄明液體。同法定標(biāo)準(zhǔn)鑒 別取本品2ml滴加三氯化鐵試液2~3滴，顯污綠色。同法定標(biāo)準(zhǔn)在含量測定項(xiàng)下的色譜圖中，供試品溶液的主峰應(yīng)與對(duì)照品溶液的峰保留時(shí)間一致。同法定標(biāo)準(zhǔn)檢查PH值～～不溶性微粒依法檢查,，每1ml中含10μm以上的微粒不得過25粒；含25μm以上的微粒不得過3粒。同法定標(biāo)準(zhǔn)裝 量依法檢查，平均裝量不得少于標(biāo)示裝量，每個(gè)容器裝量不得少于標(biāo)示裝量的97%。不得少于標(biāo)示裝量可見異物依法檢查，均不得檢出。同法定標(biāo)準(zhǔn)含量測定%~%。%~%熱 原劑量按家兔體重每1Kg注射6ml，依法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。同法定標(biāo)準(zhǔn)無菌檢查法依法檢查，應(yīng)無菌生長。同法定標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)：國家藥品標(biāo)準(zhǔn)（WS—1001—（HD）—2002）、某某某某注射劑制藥有限公司企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（J01—006—01）。（5）技術(shù)工藝創(chuàng)新點(diǎn)論述參芎注射液的核心技術(shù)為丹參素提取純化工藝、制劑溫控技術(shù)、質(zhì)量控制方法，已經(jīng)申請了發(fā)明專利。技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)主要有以下幾點(diǎn)：◆優(yōu)化丹參素提取工藝，調(diào)整醇沉濃度，提高了純化水平；◆通過控制制劑的溫度控制技術(shù)，使丹參提取物中的酯鍵水解反應(yīng)充分，提高酚酸類物質(zhì)的徹底轉(zhuǎn)換，使鹽酸川芎嗪在丹參液中的溶解性增強(qiáng)，提高了丹參素的含量穩(wěn)定性；◆優(yōu)化配料工藝投料順序，提高鹽酸川芎嗪在丹參液中溶解性；◆鹽酸川芎嗪供試品溶液制備方法，使檢測方法能更加準(zhǔn)確的控制產(chǎn)品質(zhì)量，提高檢測準(zhǔn)確度；◆～～，產(chǎn)品有效期從1年提高到2年；◆水流攪拌清洗方法、回流過濾節(jié)水技術(shù)。項(xiàng)目技術(shù)優(yōu)勢目前我公司參芎注射液的主要競爭產(chǎn)品種類見下表：種 類作用原理代表產(chǎn)品非丹參、川芎嗪類復(fù)方中藥針劑活血化瘀舒血寧、燈盞細(xì)辛、參脈、葛根素、血塞通、杏丁丹參類針劑活血化瘀復(fù)方丹參注射液、丹香葡萄糖注射液川芎嗪類針劑鈣離子拮抗作用鹽酸川芎嗪注射液、磷酸川芎嗪注射液丹參＋川芎嗪類針劑活血化瘀、通脈養(yǎng)心冠心寧注射液、參芎注射液從上表可以看出：丹參和川芎作為活血化瘀中藥已有悠久歷史，丹參素和鹽酸川芎嗪兩者都為活血化瘀良藥，長期在臨床上合用，作用相佐，但是以兩位中藥一起作為主要原料的心腦血管疾病藥物很少。與別的中藥注射劑產(chǎn)品相比，參芎注射液最明顯的不同之處是參芎是兩個(gè)中藥提純物單體的組合，有明確的分子結(jié)構(gòu)和分子量，中藥單體的出現(xiàn)是中藥發(fā)展史上的一個(gè)突破，單體使藥物的作用機(jī)制更明確，并且明顯減少因中藥未提純而發(fā)生的不良反應(yīng)。目前市場上的中藥注射劑都是未提純物（鹽酸川芎嗪注射液除外），穩(wěn)定性不大，風(fēng)險(xiǎn)高。而項(xiàng)目產(chǎn)品的作用獨(dú)特、穩(wěn)定性高，且我公司參芎注射液的工藝提純效果好，浸膏提取率可以達(dá)到60%～80%，明顯高于行業(yè)水平。參芎注射液的100ml小劑型在提高兩藥的協(xié)同作用的同時(shí)，方便臨床使用，減少醫(yī)護(hù)人員在操作過程中的再次污染的環(huán)節(jié)。所以目前本產(chǎn)品無論在配方上還是劑型上都是獨(dú)家品種。該重大關(guān)鍵技術(shù)突破對(duì)行業(yè)技術(shù)進(jìn)步的重要意義和作用作為國家批準(zhǔn)的化藥小容量輸液劑，參芎注射液將兩大中藥通過有效單體提取將藥效達(dá)到更好、安全性更高，這對(duì)中藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化又提出了一個(gè)新的課題，能夠?qū)⒄麄€(gè)行業(yè)的技術(shù)水平提升到一個(gè)新的水平，大大改觀現(xiàn)在的中藥僅僅混合、而非提取帶來的用藥危險(xiǎn)性。值得一提的是，我公司的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)高于同行業(yè)水平，也可以看作是行業(yè)的一面旗幟。以上這些都證明本項(xiàng)目關(guān)鍵技術(shù)的突破，能夠帶動(dòng)行業(yè)的技術(shù)進(jìn)步，推動(dòng)行業(yè)的快速發(fā)展。三、項(xiàng)目建設(shè)方案產(chǎn)品方案與產(chǎn)能規(guī)模（1）產(chǎn)品方案產(chǎn)品名稱：參芎注射液產(chǎn)品規(guī)格：100ml產(chǎn)品執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)：國家藥品標(biāo)準(zhǔn)（WS—1001—（HD）—2002）、某某某某注射劑制藥有限公司企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（J01—006—01）（2）產(chǎn)能規(guī)模 在現(xiàn)有年產(chǎn)400萬支的基礎(chǔ)上，增加500萬支產(chǎn)能，實(shí)現(xiàn)年產(chǎn)900萬支參芎注射液的產(chǎn)業(yè)化示范生產(chǎn)。項(xiàng)目建設(shè)的主要內(nèi)容在現(xiàn)有研究生產(chǎn)基礎(chǔ)上，對(duì)提取車間廠房進(jìn)行改造，建設(shè)丹參提取生產(chǎn)線一條，達(dá)到年產(chǎn)丹參提取液10噸的能力；對(duì)現(xiàn)有注射用水生產(chǎn)線進(jìn)行更新改造，達(dá)到年產(chǎn)7000噸注射用水的能力；對(duì)現(xiàn)有灌裝生產(chǎn)線進(jìn)行更新改造，達(dá)到年產(chǎn)900萬支參芎注射液的能力；建設(shè)完善實(shí)驗(yàn)檢測設(shè)施，對(duì)質(zhì)保樓、動(dòng)物房進(jìn)行改造，增加關(guān)鍵試驗(yàn)檢測儀器，對(duì)產(chǎn)品工藝技術(shù)不斷進(jìn)行改進(jìn)，不斷提高產(chǎn)品的性能，滿足日益增長的市場需求。本項(xiàng)目充分依托現(xiàn)有設(shè)施，利用現(xiàn)有的場地、廠房、公用工程和輔助設(shè)施，無需新征土地，從而可大幅度降低投資。產(chǎn)品的工藝技術(shù)路線與技術(shù)特點(diǎn)（1）產(chǎn)品的工藝技術(shù)路線取丹參采用水提后經(jīng)石硫法處理，用醇沉二次回收乙醇，進(jìn)行超濾處理，制成每1ml ，調(diào)pH，作為備用藥液。取葡萄糖用800ml注射用水加熱溶解，過濾，濾液與鹽酸川芎嗪、甘油、上述藥液混合均勻，加入注射用水，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值，共制成1000ml，過濾、灌封于100ml 輸液瓶中，滅菌即得項(xiàng)目產(chǎn)品。產(chǎn)品的主要工藝流程：制備丹參提取液丹參提取液、鹽酸川芎嗪、葡萄糖、甘油、混合加入注射用水、調(diào)節(jié)pH值 過濾灌裝滅菌檢測包裝入庫（2）產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)1）將丹參與鹽酸川芎嗪合在一起使用，增強(qiáng)療效，避免使用過程中再次污染的環(huán)節(jié)（用藥過程配伍）；2）對(duì)丹參提取液進(jìn)行超濾，分子量達(dá)一萬，可阻留細(xì)菌、微生物、雜質(zhì)、蛋白質(zhì)截留。提取液純度高，達(dá)到無菌無熱原。3）采用自制清洗機(jī)對(duì)丁基膠塞進(jìn)行清洗，用壓縮空氣對(duì)水施壓，水沖擊丁基膠塞進(jìn)行漂洗，達(dá)到≥10um的微粒小于25個(gè)、≥25um的微粒小于3個(gè)。設(shè)備選型設(shè)備應(yīng)符合GMP生產(chǎn)規(guī)范、保證滿足生產(chǎn)需要。采用先進(jìn)、成熟、可靠的生產(chǎn)設(shè)備及試驗(yàn)檢測儀器，新增生產(chǎn)設(shè)備及試驗(yàn)檢測儀器如下表所示：新增設(shè)備及檢測儀器表序號(hào)設(shè)備名稱型號(hào)及指標(biāo)單位單價(jià)（萬元）數(shù)量總價(jià)（萬元）1灌裝生產(chǎn)線25000支/小時(shí)條40014002配料罐每罐6萬支臺(tái)12011203包裝線（含激光打印機(jī)）套6