【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 肌肉骨胳、結(jié)締組織和骨骼系統(tǒng)異常 罕見： 關(guān)節(jié)痛 腎臟和泌尿系統(tǒng)異常 少見： 血肌酐水平升高罕見： 間質(zhì)性腎炎，腎功能衰竭非常罕見： 血尿素氮水平升高全身疾病和給藥部位異常少見： 發(fā)熱，注射部位反應(yīng)罕見： 僵直哌拉西林治療與囊性纖維化患者發(fā)熱和皮疹的發(fā)病率增加有關(guān)。【禁忌】禁用于對(duì)任何β內(nèi)酰胺類抗生素（包括青霉素類和頭孢菌素類）或β內(nèi)酰胺酶抑制劑過敏的患者?！咀⒁馐马?xiàng)】A. 特別警告在開始哌拉西林/三唑巴坦治療之前，應(yīng)該仔細(xì)詢問既往對(duì)青霉素、頭孢菌素和其他過敏原引起的過敏反應(yīng)史。已有報(bào)道稱，接受青霉素類（包括哌拉西林/三唑巴坦）治療者可發(fā)生嚴(yán)重、偶可致死的過敏（過敏性/過敏性樣[包括休克]）反應(yīng)。這些反應(yīng)更可能發(fā)生于既往對(duì)多種過敏原過敏的患者。嚴(yán)重過敏反應(yīng)需要中止抗生素治療，并可能需要應(yīng)用腎上腺素及采取其他緊急措施，如：給予吸氧、靜脈用皮質(zhì)類固醇激素、氣道處理（包括氣管插管）等治療。幾乎所有抗菌藥物，包括哌拉西林/三唑巴坦，都有發(fā)生偽膜性結(jié)腸炎的報(bào)告。任何抗生素誘導(dǎo)的偽膜性腸炎可能表現(xiàn)為輕度至危及生命的嚴(yán)重、持續(xù)性腹瀉。偽膜性腸炎癥狀可在抗菌治療期間或抗菌治療之后出現(xiàn)。因此，使用抗菌藥物后發(fā)生腹瀉的患者應(yīng)當(dāng)注意考慮這一診斷?？咕幬镏委煾淖兞私Y(jié)腸的正常菌群，可能使梭菌過度生長(zhǎng)。研究表明艱難梭菌產(chǎn)生的一種毒素是引起“抗生素相關(guān)結(jié)腸炎”的主要原因之一。偽膜性結(jié)腸炎被確診后，應(yīng)當(dāng)開始采取治療措施。輕度患者只需停用抗生素即可，中重度患者需要考慮保持體液和電解質(zhì)平衡，補(bǔ)充蛋白質(zhì)，使用臨床上對(duì)艱難梭菌結(jié)腸炎有效的抗菌藥物治療。B. 注意事項(xiàng)使用β內(nèi)酰胺類抗生素（包括哌拉西林）治療的部分患者可有出血表現(xiàn)。這些反應(yīng)常與凝血試驗(yàn)(如凝血時(shí)間、血小板聚集和凝血酶原時(shí)間)異常有關(guān)，并多見于腎功能衰竭患者。如果有出血的表現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)停用抗生素治療（注射用哌拉西林/三唑巴坦），并采取相應(yīng)的治療措施。應(yīng)留意在治療過程中可能出現(xiàn)耐藥菌株，引起二重感染。如果出現(xiàn)這種情況，應(yīng)當(dāng)采取相應(yīng)的措施。和其他青霉素類一樣，如果本品靜脈給藥劑量超過推薦劑量，患者可能會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)肌肉興奮或痙攣（特別是有腎功能衰竭的患者）。本品每克哌拉西林總共包含64mg（）的鈉，可引起患者鈉總攝入量的增加。當(dāng)需要限制鹽攝入量的患者使用本品治療時(shí)應(yīng)考慮到這一點(diǎn)。鉀儲(chǔ)備低者或合并應(yīng)用可降低血鉀水平的藥物（用細(xì)胞毒藥物或利尿劑治療）的患者可發(fā)生低鉀血癥，因此，建議此類患者定期測(cè)定血電解質(zhì)水平。 和其他半合成青霉素類一樣，哌拉西林的使用可使囊性纖維化患者發(fā)熱和皮疹發(fā)生率升高。肌酐清除率≤40mL/min的患者和透析患者（血液透析和連續(xù)非臥床腹膜透析[CAPD]），應(yīng)當(dāng)根據(jù)腎功能損害的程度調(diào)整靜脈給藥劑量。（見【用法用量】）。在缺乏確診或高度可疑細(xì)菌感染的證據(jù)或預(yù)防用藥的指征下，處方哌拉西林和三唑巴坦可能不會(huì)使患者受益并增加耐藥菌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本品治療過程中可出現(xiàn)白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少，尤其是療程延長(zhǎng)者。因此應(yīng)該定期檢查造血功能。腎功能損害患者用藥腎功能損害或血液透析患者中，靜脈內(nèi)給藥的劑量應(yīng)根據(jù)腎功能受損的程度進(jìn)行調(diào)整。C. 患者須知患者應(yīng)該被告知包括本品在內(nèi)的抗菌藥物只能用來治療細(xì)菌感染，而不能治療病毒感染（如：感冒）當(dāng)處方本品用于治療細(xì)菌感染時(shí)，患者應(yīng)該被告知雖然在治療過程初期會(huì)感覺好轉(zhuǎn)，但仍應(yīng)按照說明用藥。遺漏用藥或沒有完成整個(gè)療程會(huì)導(dǎo)致：（1）減弱快速治療的效力。（2）可能會(huì)增加細(xì)菌耐藥性，使得將來本品或其他抗菌藥物無法治療。D. 實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)當(dāng)定期檢查造血功能，特別是長(zhǎng)期治療（即≥21天）的患者（見【不良反應(yīng)】）?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】1. 妊娠致畸作用—妊娠分類B哌拉西林/三唑巴坦大鼠中進(jìn)行的生殖研究在哌拉西林/三唑巴坦給藥劑量達(dá)到按體表面積計(jì)算相當(dāng)于人用每日最大推薦劑量(mg/m2)時(shí)，未發(fā)現(xiàn)有生育力損害的證據(jù)。小鼠和大鼠研究未發(fā)現(xiàn)哌拉西林/三唑巴坦復(fù)方制劑存在任何胚胎毒性或致畸作用。小鼠和大鼠中進(jìn)行的致畸胎作用研究在哌拉西林/三唑巴坦的給藥劑量達(dá)到按體表面積計(jì)算相當(dāng)于人用哌拉西林/三唑巴坦每日最大推薦劑量（mg/m2）的12倍（小鼠）和23倍（大鼠）時(shí)，未發(fā)現(xiàn)對(duì)胎鼠有害的證據(jù)。哌拉西林和三唑巴坦可以通過人的胎盤。妊娠婦女只有在預(yù)期獲益超過對(duì)妊娠婦女和胎兒的可能危險(xiǎn)時(shí)才考慮使用。哌拉西林小鼠和大鼠中進(jìn)行的生殖研究和致畸胎作用研究在哌拉西林給藥劑量達(dá)到按體表面積計(jì)算相當(dāng)于人用每日最大推薦劑量（mg/m2）的一半（小鼠）或相似水平（大鼠）時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)生育力損害或?qū)μナ笥泻Φ淖C據(jù)。三唑巴坦大鼠中進(jìn)行的生殖研究在三唑巴坦給藥劑量達(dá)到按體表面積計(jì)算相當(dāng)于人用三唑巴坦每日最大推薦劑量（mg/m2）的3倍時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)生育力損害的證據(jù)。小鼠和大鼠中進(jìn)行的致畸胎作用研究在三唑巴坦給藥劑量達(dá)到按體表面積計(jì)算相當(dāng)于人用每日最大推薦劑量（mg/m2）的6倍（小鼠）和14倍（大鼠）時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)胎鼠有害的證據(jù)。三唑巴坦可以通過大鼠胎盤。胎鼠中三唑巴坦?jié)舛刃∮诨虻扔谀甘笱獫{濃度的10%。但是孕婦中尚未進(jìn)行過充分的、有良好對(duì)照的哌拉西林/三唑巴坦、哌拉西林或三唑巴坦單用的研究。因?yàn)閯?dòng)物生殖研究并不能完全預(yù)測(cè)人類的反應(yīng)，所以本品只有在明確需要的時(shí)候才能在妊娠期使用。2. 哺乳期母親哌拉西林在人乳中低濃度分泌，人乳中的三唑巴坦?jié)舛壬形催M(jìn)行研究。本品（注射用哌拉西林/三唑巴坦）應(yīng)當(dāng)慎用于哺乳期母親。哺乳婦女只有在預(yù)期獲益超過對(duì)乳母和乳兒的可能危險(xiǎn)時(shí)才考慮使用?！緝和盟帯恳呀?jīng)有在成人及兒童患者中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)和對(duì)照臨床研究的證據(jù)支持特治星174。用于2個(gè)月或以上的患有闌尾炎和/或腹膜炎的兒童患者。其中包括一項(xiàng)前瞻性的、隨機(jī)、對(duì)比、開放的臨床研究，有542名212歲患有復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的兒童患者，其中273名患者接受了哌拉西林/三唑巴坦。在2個(gè)月以下的兒童患者中的安全性及療效尚未確立（見【藥代動(dòng)力學(xué)】和【用法用量】）。對(duì)腎功能損害的兒童患者，特治星174。尚無推薦劑量?！纠夏暧盟帯?5歲以上的患者不會(huì)單純因?yàn)槟挲g的原因而使發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性升高。但腎功能不全情況下，應(yīng)當(dāng)調(diào)整給藥劑量。（見【用法用量】）?？傮w上，老年患者的劑量選擇應(yīng)當(dāng)慎重，往往需要從給藥劑量范圍的低限開始，這是由于老年人的肝臟、腎臟和心臟功能降低的比例較高，存在合并癥和合用其他藥物的情況較多見。本品合劑中每克哌拉西林含64 mg（ mEq）鈉。按常規(guī)推薦劑量給藥，患者每天攝入的鈉為768~1024mg/d（~ mEq）。老年人群對(duì)鈉負(fù)荷過多的利鈉反應(yīng)可能比較遲鈍，這對(duì)于充血性心衰等疾病具有臨床重要性。本品大部分經(jīng)腎臟排泄，腎功能損害患者使用本品發(fā)生中毒反應(yīng)的危險(xiǎn)性較高。因?yàn)槔夏耆四I功能減退的可能性較大，選擇劑量時(shí)需要慎重，監(jiān)測(cè)腎功能有助于選擇合理的劑量。【藥物相互作用】1. 氨基糖苷類β內(nèi)酰胺類藥物體外與氨基糖苷類混合可引起氨基糖苷類的大幅度失活。然而，在適當(dāng)?shù)南♂屢汉吞囟ǖ臐舛葪l件下，瓶裝的含EDTA的哌拉西林/三唑巴坦可通過Y型管與阿米卡星或慶大霉素同時(shí)滴注。但含EDTA的哌拉西林/三唑巴坦不能與妥布霉素通過Y型管同時(shí)給藥。已經(jīng)認(rèn)識(shí)到青霉素類藥物對(duì)氨基糖苷類有滅活作用。據(jù)推測(cè)青霉素氨基糖苷類可形成復(fù)合物，這些復(fù)合物對(duì)細(xì)菌沒有抗菌活性，毒性不明。腎功能正常和輕至中度腎功能損害患者本品與妥布霉素相繼應(yīng)用表明適當(dāng)?shù)亟档土送撞济顾氐难鍧舛?，但并不顯著影響妥布霉素的藥代動(dòng)力學(xué)。當(dāng)需要進(jìn)行血液透析的終末期腎病患者，聯(lián)合應(yīng)用氨基糖苷類與哌拉西林時(shí)，氨基糖苷類藥物（尤其是妥布霉素）的濃度可能顯著改變而應(yīng)該進(jìn)行監(jiān)測(cè)。由于氨基糖苷類藥物對(duì)被哌拉西林滅活的易感性不一致，因此在那些聯(lián)合應(yīng)用哌拉西林和氨基糖苷類藥物的患者中，應(yīng)仔細(xì)考慮氨基糖苷類藥物的選擇。2. 丙磺舒與其他青霉素類相似，哌拉西林/三唑巴坦與丙磺舒合并應(yīng)用可使哌拉西林和三唑巴坦的半衰期延長(zhǎng)（哌拉西林的半衰期延長(zhǎng)21%，三唑巴坦的半衰期延長(zhǎng)71%）、腎臟清除率降低。然而兩藥的血漿峰濃度均未受影響。3. 萬古霉素未發(fā)現(xiàn)本品和萬古霉素存在藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。4. 肝素本品與肝素、口服抗凝藥物或其他可能會(huì)影響凝血系統(tǒng)包括血小板功能的藥物合用期間，應(yīng)當(dāng)更頻繁地進(jìn)行適當(dāng)?shù)哪獧z驗(yàn)并定期監(jiān)測(cè)。5. 維庫(kù)溴銨哌拉西林與維庫(kù)溴銨合用可延長(zhǎng)維庫(kù)溴銨對(duì)神經(jīng)肌肉的阻滯作用。本品（哌拉西林/三唑巴坦）與維庫(kù)溴銨合用也會(huì)出現(xiàn)同樣的現(xiàn)象。由于作用機(jī)制相似，任何非去極化肌松藥產(chǎn)生的神經(jīng)肌肉阻滯作用在合用哌拉西林時(shí)都可能被延長(zhǎng)。（見維庫(kù)溴銨的說明書）。6. 甲氨蝶呤有限的資料提示甲氨蝶呤與哌拉西林同時(shí)給藥時(shí)，由于競(jìng)爭(zhēng)腎臟分泌，哌拉西林可降低甲氨蝶呤的排泄。三唑巴坦對(duì)甲氨蝶呤消除的影響尚未進(jìn)行評(píng)價(jià)。如果需要兩者合用，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)甲氨蝶呤的血清濃度，以避免藥物中毒，注意經(jīng)常監(jiān)測(cè)是否有甲氨蝶呤中毒的癥狀和體征。7. 實(shí)驗(yàn)室和其他診斷檢查的相互作用和其他青霉素類一樣，本品（注射用哌拉西林和三唑巴坦）用藥后可能會(huì)導(dǎo)致銅還原法（CLINITEST174。）尿糖試驗(yàn)結(jié)果假陽(yáng)性，所以建議應(yīng)用酶促葡萄糖氧化反應(yīng)（如DIASTIX174。 或TESTAPE174。）測(cè)定尿糖。有研究發(fā)現(xiàn)，哌拉西林/三唑巴坦注射劑治療的患者經(jīng)伯樂實(shí)驗(yàn)室（BioRad Laboratory）的Platelia曲菌EIA試驗(yàn)檢測(cè)出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，但后來發(fā)現(xiàn)患者并非曲菌感染。有報(bào)道伯樂實(shí)驗(yàn)室的Platelia曲菌EIA試驗(yàn)檢測(cè)法與非曲菌多糖和聚呋喃糖之間有交叉反應(yīng)。因此，哌拉西林/三唑巴坦治療的患者如果出現(xiàn)陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果時(shí)應(yīng)當(dāng)慎重解釋，并采用其他診斷方法加以證實(shí)。【藥物過量】已經(jīng)有上市后哌拉西林/三唑巴坦用藥過量的報(bào)告。過量后大多數(shù)的事件包括惡心、嘔吐和腹瀉，常規(guī)推薦劑量用藥的情況下也會(huì)發(fā)生這些事件。如果靜脈給藥劑量超過推薦的常用劑量（特別是有腎功能衰竭患者），患者可能出現(xiàn)神經(jīng)肌肉興奮性升高或驚厥。應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)采取支持治療和對(duì)癥治療。哌拉西林或三唑巴坦血清濃度過高時(shí)可通過血液透析降低血藥濃度。哌拉西林/ g給藥后，血液透析清除的哌拉西林和三唑巴坦分別約相當(dāng)于給藥劑量中哌拉西林和三唑巴坦成份的31%和39%（見【藥理毒理】）?！舅幚矶纠怼?. 藥理哌拉西林是一種廣譜半合成青霉素，對(duì)于許多革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性的需氧菌及厭氧菌具有抗菌活性，它通過抑制細(xì)菌的隔膜和細(xì)胞壁的合成發(fā)揮殺菌作用。三唑巴坦又名三氮甲基青霉烷砜，它是多種β內(nèi)酰胺酶的強(qiáng)效抑制劑。β內(nèi)酰胺酶包括質(zhì)粒和染色體介導(dǎo)的一些酶，?？梢鸺?xì)菌對(duì)青霉素類以及包括第三代頭孢菌素在內(nèi)的頭孢菌素類藥物的耐藥。在哌拉西林/三唑巴坦配方中由于三唑巴坦的存在，增強(qiáng)并擴(kuò)展了哌拉西林的抗菌譜，使之對(duì)許多原先對(duì)哌拉西林以及其它β內(nèi)酰胺抗生素耐藥的產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶細(xì)菌有效。這樣，哌拉西林/三唑巴坦復(fù)方制劑就具備了廣譜抗生素以及β內(nèi)酰胺酶抑制劑的雙重特征。微生物學(xué)哌拉西林/三唑巴坦對(duì)哌拉西林敏感的微生物以及對(duì)哌拉西林耐藥的產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的微生物均有高度抗菌活性。革蘭陰性菌，包括產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶和不產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的菌株，如大腸桿菌、檸檬酸菌屬（包括法氏檸檬酸桿菌，布氏檸檬酸桿菌）、克雷伯桿菌屬（包括產(chǎn)酸克雷伯桿菌、肺炎克雷伯桿菌）、腸桿菌屬（包括陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌）、普通變形桿菌、奇異變形桿菌、雷氏普羅維登斯菌、斯氏普羅維登斯菌、類志賀鄰單孢菌、摩氏摩根菌、沙雷菌屬（包括粘質(zhì)沙雷菌、液化沙雷菌）、沙門菌屬、志賀菌屬、綠膿桿菌和其他假單孢菌屬（包括洋蔥假單孢菌、熒光假單孢菌）、嗜麥芽黃單孢菌、淋病奈瑟球菌、腦膜炎奈瑟氏球菌、莫拉菌屬（包括卡他布蘭漢菌）、不動(dòng)桿菌屬、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、多殺巴斯德氏菌、耶爾森菌屬、彎曲桿菌屬、陰道加德納菌。體外研究表明，哌拉西林/三唑巴坦與氨基糖苷類抗生素對(duì)具有多重耐藥性的綠膿桿菌有協(xié)同活性。革蘭陽(yáng)性細(xì)菌：包括產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶和不產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌，如鏈球菌屬（肺炎鏈球菌、釀膿性鏈球菌、牛鏈球菌、無乳鏈球菌、C型、G型草綠色鏈球菌）、腸球菌（糞腸球菌、屎腸球菌）、金黃色葡萄球菌（對(duì)甲氧西林不耐藥的金黃色葡萄球菌）、腐生葡萄球菌、表皮葡萄球菌（凝固酶陰性葡萄球菌）、棒狀桿菌屬、單核細(xì)胞增生性李斯特菌、奴卡菌屬。厭氧菌：包括產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶和不產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的厭氧菌，如：擬桿菌屬（包括雙路擬桿菌、解糖胨桿菌、多毛擬桿菌、產(chǎn)黑色素?cái)M桿菌、口腔擬桿菌）。擬桿菌屬脆弱擬桿菌族（包括脆弱擬桿菌、脆弱擬桿菌普通種、脆弱擬桿菌吉氏種、脆弱擬桿菌卵形種、脆弱擬桿菌多形種、脆弱擬桿菌單形種、脆弱擬桿菌不解糖種）。還有，消化鏈球菌屬、梭桿菌屬、真桿菌族、梭狀芽胞桿菌屬（包括難辨梭狀芽胞桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭狀桿菌），費(fèi)氏（韋