【文章內容簡介】 lipidbilayeraqueousspace52liposomes脂質體的形成與結構水溶性藥物：在中心水性空間或層間水性空間脂溶性藥物：在雙分子層的疏水空間 常見形態(tài)：球形、橢球形等大?。簬资?nm~幾個 um之間 HydrophobicdruginlipidbilayerHydrophilicdrugHydrophilicdrug5354Classificationofliposomes多室脂質體 (MLVs)multilamellarvesicles 400– 5000nm,(800nm)大單室脂質體 Largeunilamellarvesicles(LUVs) 80200nm,(100nm)小單室脂質體Smallunilamellarvesicles(SUVs) 2080nm (50nm) Freezefractureelectronmicroscopy.55 （ Liposomes）q 1971年 Ryman等人提出將脂質體作為藥物載體q 1988 年第一個用脂質體包裹的藥物在 美國進入臨床試驗 阿霉素脂質體l 到目前已有多種脂質體藥物工業(yè)化生產并上市如：阿霉素脂質體 柔紅霉素脂質體兩性霉素脂質體脂質體甲肝疫苗和脂質體乙肝疫苗等 56目前脂質體的研究主要集中在 3個領域：l模擬膜的研究l制劑的可控釋放和在體內的靶向給藥；l在體外培養(yǎng)中將基因和其它物質向細胞內傳遞； （ Liposomes）57脂質體脂質體 （（ liposomes）） 特點特點 ：： ① 靶向性和淋巴定向性 ② 緩釋性 ③ 細胞親和性與組織相容性 ④ 降低藥物毒性 ⑤ 保護藥物提高穩(wěn)定性58216。可與細胞相互作用并將藥物輸人細胞內，增加藥物透過細胞膜的能力216。成功地被應用于 :抗癌藥抗菌素酶類抗炎激素類等脂質體脂質體 （（ liposomes）） 特點特點 ：： 59liposomes/ 脂質體與細胞膜成分相同，其脂質可生物降解，一般無毒，可適用于多種途徑給藥： ⑴ iv、 肌肉和皮下注射 ⑵ 口服給藥 ⑶ 肺部給藥 ⑷ 眼部、鼻腔 ⑸ 經皮給藥等 脂質體給藥途徑60Liposomes//脂質體制劑質量評價脂質體 是一種藥物制劑新劑型，其質量評價項目包括 ： 1.形態(tài)、粒徑及其分布形態(tài)：封閉的多層囊狀、多層圓球 粒徑和分布：在一定范圍內，適于在體內的處置 載藥量：指脂質體中所含藥物的重量百分率 包封率 = [ W脂 藥 /（ W脂藥 +W介藥 ） ]*100% 包封率不得低于 80% 61Liposomes//脂質體的質量評價 3. 突釋效應與滲漏率：突釋量： 體外釋藥試驗開始 40%；滲漏率： 表示脂質體貯存期間包封率的變化情況； W滲漏到介質中藥量 W貯存前包封的藥量 4．磷脂氧化程度的檢查 5．靶向性評價 6. 制劑通則規(guī)定 100% 滲漏率 = 62脂質體的體內行為 脂質體在體內與細胞間的作用機制： 1.吸附（ adsorption） 吸附是脂質體作用的開始，體外試驗的電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)：脂質體可穩(wěn)定吸附到細胞表面，然后引起細胞攝取 吸附機制： ⑴ 普通物理吸附 ⑵ 受體 脂質體膜上配基間結合 ⑶ 細胞表面特殊蛋白質的結合作用 吸附影響因素：粒子大小、密度、表面電荷等 63脂質體在體內的作用機制：脂質體的脂類 與 細胞膜上脂類 發(fā)生交換交換僅發(fā)生在膜外部單分子層之間交換過程： 先被吸附，再在細胞表面 pr介導下，特異性交換脂類極性基團 or非特異性交換?；?64 （ phagocytosis/endocytosis）脂質體主要作用機制脂質體被網狀內皮細胞，特別是單核吞噬細胞作為外來異物吞噬，進入溶酶體融合，迅速被溶酶體消化釋放藥物特點：⑴ 藥物濃集于細胞內⑵ 不能通過漿膜的藥物可達到溶酶 體內脂質體在體內的作用機制65 4.融合 （ fusion）脂質體膜與細胞膜構成成分相似，兩者的緊密結合導致融合進入細胞內，再經溶酶體消化釋放藥物特點：生物大分子傳遞到細胞內，提高藥效如：酶、 DNA、 環(huán)磷腺苷等liposomes/脂 質體體內作用機制66Liposomes/脂質體靶向性一般脂質體 網狀內皮系統(tǒng)組織器官被動靶向 (passivetargeting)修飾的脂質體 作為抗癌藥物載體要求象 導彈 一樣將藥物定向地送至靶區(qū)主動靶向 (activetargeting)研究方法：脂質體組成調整 /表面修飾受體 /抗體介導物理化學靶向67l脂質體修飾?pH敏感脂質體? 新型熱敏 /光敏脂質體 ? 脂質體表面摻入特異性成分 如：糖基修飾的脂質體 半乳糖殘基 /葡萄糖殘基 肝實質細胞 甘露糖殘基 Ｋ細胞所攝取 ,肺靶向性?免疫脂質體脂質體靶向性68l 納米脂質體l 隱形脂質體l 免疫脂質體l pH敏感脂質體l 溫度敏感脂質體l 磁性脂質體l 柔性脂質體l 前體脂質體等新型脂質體研究進展69脂質體藥物的臨床應用脂質體藥物的臨床應用l 賦予藥物靶向性l 減低藥物毒性l 增加藥物的緩釋作用l 增強藥物的溶解性l 提高了對藥物的保護作用l 通過融合作用將藥物送入細胞漿 /細胞核中 70抗腫瘤藥物的載體l 提高藥物靶向性，增加藥物被癌細胞的攝取量，降低用藥劑量；l 能增加與癌細胞的親和力，克服耐藥性；l 提高治療指數(shù) ， 降低毒副作用；脂質體作為藥物載體臨床應用脂質體作為藥物載體臨床應用71l 阿霉素 蒽環(huán)類廣譜抗惡性腫瘤藥l 但 分布廣泛導致嚴重心臟損害、骨髓抑制臨床應用受到限制l 脂質體包封后：提高靶向性、降低毒性 — 阿霉素脂質體 (Doxil,美國 SEQUUS制藥公司 )216。于 1995年底在美國獲得 FDA批準；216。隨后 ,此產品在歐洲獲得批準； 應用于由于人體免疫缺乏病毒 (HIV)引起的卡巴氏瘤 ( KS) 世界上第一個抗腫瘤藥物脂質體 阿霉素脂質體72特點：l 長循環(huán) /“ 隱型 ” 性： 親水性聚合物 (PEGDSPE)阻止血漿蛋白吸附調理化 , 延長血循環(huán)時間 ,使 脂質體有效地達到病變部位 。l 靶部位濃集 癌癥部位血管通透性顯著增加 ,長循環(huán)脂質體可以將高于正常皮膚 5～ 11倍的阿霉素輸送到 靶 部位 ,其總體有效率高于 80% 。l 降低毒性： ? 降低心、腎毒性 ? 嗜中性白血球減少癥 ? 高劑量時的皮膚毒性等阿霉素脂質體 Doxil,美國 SEQUUS制藥公司73Eric等研究了阿霉素脂質體的心臟毒性，腎毒性和抑癌活性 ：l 阿霉素 脂質體 比游離藥物的毒性降低 50％ 70％，抑癌活性比游離藥物高得多；l 使用 阿霉素脂質體 多次治療可增加荷瘤動物的存活時間 ，而使用游離藥物多次注射并不增加存活時間；注射游離藥物 3次可觀察到明顯的毒性，而使用阿霉素脂質體注射 3次后可以找到接近痊愈動物阿霉素脂質體74抗寄生蟲藥物的載體脂質體作為 網狀內皮系統(tǒng)的藥物載體 是脂質體最成功的應用之一l 脂質體天然靶向性靜脈注射后，迅速被網狀內皮細胞所攝取；脂質體像導彈一樣定向地將治療藥物有效地運送到網狀內皮系統(tǒng)細胞中釋放藥物；治療網狀內皮系統(tǒng)疾病如：利什曼氏病和瘧疾 75利什曼氏病和瘧疾是某種寄生蟲侵入網狀內皮細胞引起病變；l 銻劑 /砷劑藥物： 毒性很大，可引起心肌炎和腎炎，限制了使用；l 藥物包封成脂質體 ：有效地殺死寄生蟲，同時也極大降低了藥物的毒性，避免了心肌炎和腎炎的發(fā)生；抗寄生蟲藥物的載體76抗菌 /抗感染藥物載體