治療骨質(zhì)疏松的藥物研究進展張元平1崔繼秀2郭飛11蘭doc(編輯修改稿)
2025-08-27 21:32 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 床研究表明, PTH可使骨密度增加, 再次發(fā)生骨折的危險性降低, 不良反應較少, 主要有惡心、頭痛和頭暈。Chuengsamarn[14 ] 認為, 由于夜間PTH 血漿水平比餐后補鈣者高, 睡前給PTH 加補鈣的方法傾向于減輕骨吸收。2002 年禮來公司生產(chǎn)的特立帕肽rhPTh 134 已被美國FDA 批準作為骨質(zhì)疏松的治療藥物。作為一種新型的骨形成促進劑, PTH 與骨吸收抑制劑的聯(lián)合應用問題也引起關(guān)注[15 ] 。PTH 134 與雌激素合用作用強于二者單獨應用。PTH 應當與鈣、維生素D同時使用, 并可以聯(lián)合激素替代治療。阿倫膦酸鈉與PTH 同時應用治療骨質(zhì)疏松, 療效并不強于單獨應用。雙磷酸鹽會減弱PTH 刺激骨形成、增加骨密度的能力。多數(shù)學者認為PTH不應與雙磷酸鹽類藥物同時應用,甚至先前用過的雙磷酸鹽類藥物也會減弱PTH 的骨形成作用。 建議在PTH應用1 年半至2年停用后, 再給予雙磷酸鹽類鞏固其作用。未證實PTH 與降鈣素的交替使用有效。甲狀旁腺激素相關(guān)肽( PTHrP) 因其氨基末端結(jié)構(gòu)和功能與PTH 十分相似而得名。動物實驗證明它確實可以促進大鼠的骨骼形成, Horwitzat [16 ] 等的臨床試驗表明, 血清骨鈣素升高, 反映骨吸收的脫氧吡啶啉等無升高, 而且大劑量(超過PTH 10～20 倍) 用藥對內(nèi)環(huán)境礦物質(zhì)的穩(wěn)定沒有不良影響, 也未出現(xiàn)明顯副作用。這可能是因為PTHrP 吸收和清除速度比PTH 快, 因此認為PTHrP只選擇性地刺激骨形成, 不激活甚至降低骨吸收過程, 是一種優(yōu)于PTH的純粹的骨形成促進劑。2. 3 鍶制劑 鍶是一種化學性質(zhì)類似于鈣的元素,低劑量的鍶對成骨細胞有促進作用和對破骨細胞有抑制作用[17]。雷尼酸鍶(strontium ranelate)是法國Servier公司開發(fā)的骨形成刺激劑,在歐洲已用于骨質(zhì)疏松癥的治療?？梢源龠M成骨細胞分化, 阻礙破骨細胞形成,通過促進骨形成抑制骨吸收來增加骨強度, 從而使骨交換達到平衡。人體對雷尼酸鍶的耐受性較好。因此, 口服2 g/ d 雷尼酸鍶對治療有或沒有脊椎骨折史的絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥是一種有效、安全的方法。它可以活化骨細胞表達的細胞外陽離子信號通道受體, 包括Sr2 + 在內(nèi)的二價陽離子可以激活骨細胞。此外, 體外研究表明, 雷尼酸鍶刺激成骨細胞的作用與經(jīng)由HEK293細胞介導的鈣感知受體(HEKcalciumsensing receptor ,HEKCaR)有關(guān)[18 ]。2. 4 瘦素 瘦素是一種能引起攝食減少、體內(nèi)能耗增加的抗肥胖因子, 近來的研究[19]表明它同樣參與了骨形成的調(diào)節(jié)。瘦素在中樞是抑制骨形成的。Ducy 等發(fā)現(xiàn), 瘦素缺陷的ob/ ob 小鼠和瘦素受體缺失的db/ db 小鼠, 盡管存在皮質(zhì)醇增多癥及雌激素缺乏, 但骨密度明顯增高,骨形成速率增加, 比野生型小鼠骨量增加40 %。 在AZIP/ F1 轉(zhuǎn)基因小鼠模型中, 瘦素水平低, 骨量增加但體質(zhì)量輕。因此, 瘦素導致骨量增加不是由于體質(zhì)量增加機械負荷刺激的結(jié)果。瘦素在外周是促進骨形成的。骨細胞有瘦素受體表達, 瘦素可直接作用于成骨細胞,促進其分化和成熟。瘦素抑制破骨細胞產(chǎn)生, 可能是通過提高在外周血單核細胞中骨保護(osteoprotegerin , OPG) mRNA 和蛋白質(zhì)表達, 作用于RANDKL/ RAN K/ OPG系統(tǒng),降低RAN KL mRNA 表達水平。瘦素是骨重建的重要調(diào)節(jié)劑。但它在骨重建過程中的調(diào)節(jié)機制尚不完全清楚。2. 5 他汀類 基礎(chǔ)研究[20 ]認為, 他汀類藥物有促進成骨、增加松質(zhì)骨骨量及抗壓強度、抑制骨吸收的作用。臨床研究認為, 他汀類藥物可增加骨密度, 提高骨的合成代謝生化指標, 降低骨折的危險性。但也有試驗不支持他汀藥物能促進成骨作用, 尤其在降低骨折危險性上有很大分歧。再者, 他汀類藥物進入體內(nèi)后首先在肝臟進行代謝, 只有很少量藥物進入骨細胞, 還需要在藥代動力學上加以調(diào)整以增強其促進骨形成的作用, 而不能削弱其治療作用。2. 6 高選擇性EP4 受體激動劑庚酸內(nèi)酰胺, 經(jīng)過高通量篩選證實為高選擇性EP4 受體激動劑, 體外試驗表明它的EP4激動效應提高了30 倍。對去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠的試驗表明它有促進骨合成代謝的作用[21 ]。2. 7 環(huán)孢素A 環(huán)孢素A [22]是用于器官移植后的免疫抑制劑, 通
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