合成致死作用(編輯修改稿)
2025-08-19 11:15 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 標志物?！ uroraB 激酶抑制劑與MYC癌基因的合成致死作用 染色體乘客蛋白復(fù)合物（chromosomepassenger protein plex，CPPC）由極光激酶B（auroraB）、survivin、INCENP 和borea?lin等蛋白組成。CPPC的功能涉及細胞分裂過程的多個方面，包括紡錘體檢測點、染色體分離、細胞質(zhì)分裂等。VX680是一種小分子抑制劑，可有效且可逆地抑制CPPC的催化亞基auroraB?！ ∥覀兊难芯堪l(fā)現(xiàn)，異位過表達MYC基因的RPE 細胞系（RPEMYC）在暴露于VX680（300 nM）7~9 天后，細胞會全部死亡。值得注意的是，即使是在暴露的第3天停用VX680，RPEMYC 細胞仍會繼續(xù)死亡過程。相反地，對照組RPE 細胞系（RPENEO）暴露于VX680 時，僅會停止細胞增殖；當(dāng)VX680被洗脫后，細胞會繼續(xù)增殖。AB 在暴露于VX680 3 天后，有30%的RPEMYC 細胞死亡，而此時，幾乎所有的存活細胞均表現(xiàn)為多核與多倍體表型，并進入一個新的死亡階段。由此，我們將VX680 的作用分為兩個階段，分別為“早期”階段（3天之內(nèi)）和“延遲”階段。我們的研究進一步證實，在早期階段，細胞凋亡相關(guān)蛋白Bim以及活化caspase9水平顯著升高，提示此時VX680所致RPEMYC細胞死亡由經(jīng)典的細胞凋亡路徑介導(dǎo)；而當(dāng)存活RPEMYC細胞進入延遲階段后，開始表現(xiàn)出自體吞噬的特征，如電鏡下可見自噬空泡（autophagic vacuoles）、局部細胞質(zhì)降解（localized cytoplasmic degeneration）等（上圖），使用RNAi或基因敲除等方法抑制細胞自噬途徑相關(guān)蛋白（如AtgAtgAtg7等）可阻止延遲期細胞死亡，提示在這一階段，RPEMYC細胞死亡是經(jīng)由細胞自噬過程介導(dǎo)的。 根據(jù)研究結(jié)果，我們推測出MYC 和VX680 合成致死作用的分子學(xué)途徑：首先，VX680通過
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