抗病毒藥物病毒學(xué)研究申報資料要求指導(dǎo)原則(編輯修改稿)
2025-08-14 04:57 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 的EC50值。測定EC50值的更多信息可參閱第三部分（二）第1節(jié)體外抗病毒活性。IQ值是一個綜合藥物的體內(nèi)濃度和抗病毒活性的有用工具，也是描述藥物的暴露程度與病毒對藥物敏感性之間相互關(guān)系的一個指標。如果一種藥物的IQ較高，則表明患者體內(nèi)的藥物能達到有效抑制病毒的濃度，可使耐藥發(fā)生的概率降到最低。由于同一種劑量可能并不適用于所有的患者，所以IQ值也可以用于指導(dǎo)III期和IV期臨床試驗劑量的選擇。 在體外抗病毒活性研究的基礎(chǔ)上，可進一步通過動物感染模型來評價藥物的抗病毒活性。動物模型的分析指標包括病毒感染后（需要有證據(jù)證明）動物發(fā)病率和死亡率、組織學(xué)檢查、各時間點的病毒載量、在發(fā)生病毒反彈的動物體內(nèi)耐藥株的分離和鑒定、病毒抗原和抗體的定量檢測、藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)以及癥狀（如神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體重減少等）。（三）細胞毒性及治療指數(shù) 申請人應(yīng)在臨床試驗前開展藥物細胞毒性和治療指數(shù)的研究。需要證明藥物在體內(nèi)可達到的濃度下具有抗病毒活性，同時該濃度的藥物不會對細胞產(chǎn)生毒性作用。應(yīng)排除測定的藥物抗病毒活性是由于宿主細胞死亡所造成的可能。這一點非常重要。在細胞毒性試驗中，應(yīng)設(shè)置抗病毒藥物的濃度梯度，測定導(dǎo)致50%的宿主細胞死亡的濃度[參見第三部分（二）第1節(jié)體外抗病毒活性]，即所研究藥物的半數(shù)細胞毒性濃度，通常用CC50或CCIC50來表示。治療指數(shù)或選擇性指數(shù)（即CC50/EC50）則是藥物的細胞毒性效應(yīng)與抑制病毒復(fù)制效應(yīng)的比值。理想的藥物應(yīng)具有最大的抗病毒活性，同時具有最小的細胞毒性（即具有較大的治療指數(shù)）。建議申請人對處于穩(wěn)定期和分裂期的各種類型的、相關(guān)的人細胞和組織細胞進行CC50值的測定，確定藥物對不同細胞周期、不同細胞類型或不同組織的潛在毒性。 由于某些抗病毒藥物對骨髓有抑制作用，建議申請人采用細胞集落形成法評價某些藥物（如核苷類似物）對人骨髓祖細胞生長的潛在影響。此外，某些藥物也對負責(zé)正常細胞核DNA和線粒體DNA合成及修復(fù)的細胞DNA聚合酶具有潛在的抑制作用。申請人應(yīng)測定抗病毒藥物對細胞聚合酶的IC50，同時應(yīng)證明藥物對病毒靶點作用的特異性（與對細胞聚合酶的作用相比）。人體的DNA聚合酶γ負責(zé)線粒體DNA合成，人DNA聚合酶γ被抑制與線粒體功能缺損之間具有相關(guān)性，并會導(dǎo)致人體不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，考察某些藥物（如核苷類似物）對人聚合酶γ活性的影響以及對線粒體的毒性作用（如乳酸的生成量，線粒體DNA含量、線粒體形態(tài)學(xué)，葡萄糖利用率）就顯得非常重要。（四）體外聯(lián)合用藥的活性分析 感染病毒的患者體內(nèi)可能存在不同的病毒變異株，其中某些類型的病毒株可能對一種或多種抗病毒藥物具有耐藥性。因此，對于某些病毒而言，同時給予多種抗病毒藥物（如抗HIV1的聯(lián)合藥物療法）可能會比使用單一的藥物產(chǎn)生并維持更好的抗病毒作用。但是不同藥物之間的相互作用比較復(fù)雜，聯(lián)合用藥后可能導(dǎo)致藥物的抗病毒活性出現(xiàn)相互拮抗、相加或者協(xié)同等作用。因此，申請人應(yīng)在體外試驗中評價藥物與其他已上市的、治療相同疾病藥物之間聯(lián)合用藥的抗病毒活性。具體來說，應(yīng)評價所研究藥物與所有已上市的針對相同靶點的藥物之間聯(lián)合用藥的抗病毒活性，對于已上市的治療相同適應(yīng)癥的不同靶點的藥物，應(yīng)選擇兩種或兩種以上進行此類研究。建議申請人在開始評價聯(lián)合用藥療效的臨床試驗前，先完成體外聯(lián)合用藥的活性研究。有時患者會混合感染兩種或兩種以上的病毒（如：HIV與HBV或HCV共感染），因此，體外聯(lián)合用藥活性試驗還應(yīng)考察治療同時感染不同種類病毒的藥物與所研究藥物合用的體外抗病毒活性。（五）耐藥性 本指導(dǎo)原則主要關(guān)注病毒基因突變導(dǎo)致的病毒對特定的抗病毒藥物的表型敏感性降低的耐藥性。這里所說的耐藥性并不是絕對耐藥，而是一個相對的概念。建議在開始以感染特定病毒的患者為對象的臨床試驗前，先通過體外試驗選擇對藥物耐藥的病毒株，鑒定耐藥株的表型和基因型，并進行交叉耐藥性分析。盡管通過體外試驗獲得的耐藥性數(shù)據(jù)可能并不能準確預(yù)測臨床耐藥性，但仍建議申請人通過體外耐藥株選擇試驗評價目標病毒對藥物產(chǎn)生耐藥性的屏障，從而有助于臨床試驗的設(shè)計。 通過在細胞培養(yǎng)中選擇對藥物耐藥的病毒株，可以了解耐藥性產(chǎn)生遺傳閾值的高低。遺傳閾值低的藥物可以選擇僅含1或2個突變位點的耐藥株。而遺傳閾值較高的藥物則可能在病毒株中發(fā)生多處突變才產(chǎn)生耐藥性。藥物和目標病毒的許多因素可對耐藥性產(chǎn)生影響，如藥物濃度。突變株的出現(xiàn)速率取決于病毒復(fù)制速率、產(chǎn)生的病毒基因組的數(shù)量、復(fù)制機制的保真度以及宿主因素。對這些因素的了解有助于設(shè)計檢測耐藥株的體外試驗。例如，如果需要發(fā)生多個突變方可對藥物產(chǎn)生耐藥性，則許多細胞培養(yǎng)系統(tǒng)提供的病毒滴度可能不足以用于選擇耐藥病毒。遇到這種情況時，可以在逐漸增加藥物濃度的條件下使病毒在細胞培養(yǎng)中連續(xù)傳代，這樣可能會選擇出耐藥株。在評價耐藥性的體外試驗中，藥物的濃度范圍應(yīng)覆蓋其在人體內(nèi)的預(yù)期濃度。選擇對藥物耐藥的突變毒株的試驗應(yīng)在下列條件下重復(fù)進行：使用不同的野生株、使用不同的耐藥株、高選擇壓力及低選擇壓力等，并確定不同的試驗中產(chǎn)生的耐藥性突變的類型是否相同，以評價藥物濃度與耐藥性遺傳屏障之間的關(guān)系。 當采用細胞培養(yǎng)系統(tǒng)復(fù)制目標病毒時，
電大資料相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號-1