腎功能損害患者的藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則doc(編輯修改稿)
2024-08-13 13:27 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 表示。在常規(guī)臨床實(shí)踐或臨床試驗(yàn)中，用定期收集的尿液（例如24小時內(nèi)的尿液）計算肌酐清除率是不合適的，而且在許多情況下，與預(yù)測公式提供的結(jié)果相比，該方法對GFR的估計并未改善。除收集錯誤外，GFR的日內(nèi)變異和肌酐排泄的日間變異對GFR的估計錯誤也有影響。在飲食（素食、補(bǔ)充肌酐）或肌肉質(zhì)量（截肢、營養(yǎng)不良、肌肉損耗）不同的個體，由于在預(yù)測公式中沒有特別考慮這些因素，故對其GFR的估計可能是一種非常重要的例外情況。在這些情況時，收集24小時尿液樣本用于測定肌酐清除率，或用于測定一種內(nèi)源性濾過標(biāo)記物的清除率，對GFR的估計要好于預(yù)測公式。使用可以分別說明腎小球?yàn)V過或腎小管分泌的其他腎功能測定方法，可以為腎損害對PK的影響提供額外的機(jī)制方面的認(rèn)識，特別是臨床前或早期人體研究顯示PK變異大的藥物或治療濃度范圍窄的藥物。鼓勵將這些方法作為有用的補(bǔ)充，但不能代替肌酐清除率或eGFR估計。大體上，對于eGFR降低至6080mL/min/，應(yīng)用經(jīng)腎排泄的藥物并不會增加不良后果的風(fēng)險。對于治療范圍寬的藥物，在用eGFR對腎功能進(jìn)行分期或用CG肌酐清除率進(jìn)行大致相同的分組時，可根據(jù)≥ 60 /min/ m2 (相對正常)、 1559 /min/ m2 (中度嚴(yán)重腎損害)、 ≤ 15 mL/min/ m2 (終末期) 無透析, 和要求透析對受試者進(jìn)行分層。為保證能夠代表不同程度腎臟損害患者，應(yīng)在1～5期（見上述表 1）中入選大約相同數(shù)量的對照組受試者和不同水平腎功能損害的受試者。在這些組中，受試者的年齡、性別、種族和體重應(yīng)該是可比的。根據(jù)藥物情況，應(yīng)考慮可能影響研究藥物PK的其他因素（例如飲食、抽煙、飲酒、伴隨用藥、種族）。每組應(yīng)入選足夠數(shù)量的受試者，以檢測出PK變化足夠大以至需要調(diào)整劑量的腎損害水平。受試者組內(nèi)的PK變異，以及與治療和不良反應(yīng)（治療范圍）相關(guān)的PK/PD關(guān)系，將會影響本決定。在兒科受試者中，測定肌酐清除率或測定一種內(nèi)源性物質(zhì)，如iohexol的消除，進(jìn)行腎小球?yàn)V過率的估計是合適的。對于大的療效或群體PK研究，對GFR的估計是很重要的，可以應(yīng)用調(diào)整的Schwartz公式，對早產(chǎn)兒、新生兒、兒童以及青春期男性進(jìn)行調(diào)整(Schwartz, . 2007)。對于新的酶促肌酐測定法，舊的Schwartz公式必須進(jìn)行校正。對于腎功能損害兒科病人的GFR估計，可以采用新的計算公式并考慮半胱氨酸蛋白酶抑制劑C (Schwartz, . 2009) (也參見藥物和生物產(chǎn)品兒科研究的一般臨床藥理學(xué)考慮的指南草案2)。有關(guān)給藥方法的考慮與簡化PK研究相同。參見簡化PK研究的相應(yīng)項(xiàng)。（三）透析對PK的影響透析可能會對藥物的PK產(chǎn)生相當(dāng)大的影響，以至于需要調(diào)整劑量。當(dāng)有相當(dāng)一部分藥物或活性代謝產(chǎn)物通過透析過程被清除時，就需要進(jìn)行劑量調(diào)整。在這些情況下，可能需要改變給藥方案，如在透析后補(bǔ)充給藥。對可能用于接受透析治療的終末期腎?。‥SRD）患者的藥物，應(yīng)進(jìn)行透析和非透析（透析間隙）情況下的PK研究，以確定透析對藥物及其潛在活性代謝產(chǎn)物清除的影響。要確定的主要問題是透析后是否應(yīng)該調(diào)整劑量，如果需要，調(diào)整多少。在透析用于治療藥物過量的價值方面，研究的結(jié)果也可提供有價值的信息。一般而言，如果透析過程不可能使藥物或其活性代謝產(chǎn)物的大量地被清除，則可以不進(jìn)行透析對PK影響的研究，例如分子量大或腎功能損害不影響其血漿蛋白結(jié)合的藥物。當(dāng)藥物及其活性代謝產(chǎn)物有較大的分布容積或主要為非線性清除時通常也是這種情況。如果藥物和代謝產(chǎn)物的分布容積大，體內(nèi)藥物中的很小比例可通過透析清除。例如，如果分布容積大于360升，以非結(jié)合透析清除率為200mL/min進(jìn)行高流速透析3小時，可以排除的藥量小于體內(nèi)初始藥量的10%。如果藥物和代謝物主要為非腎清除，透析對總體清除率的貢獻(xiàn)相對很小，例如，如果非腎清除大于125mL/min，以非結(jié)合透析清除率為200mL/min進(jìn)行高流速透析3小時，每日透析2次，通過透析排除的藥量小于總排泄量的10%。作為慢性ESRD病人最常應(yīng)用的透析方法，間歇性血液透析（hemodialysis，HD)通常是最需要給予評價的方法。目前，因?yàn)槊绹暮芏嗤肝鲋行脑陂g歇性血液透析時使用高流量透析儀，故推薦在用高流量透析的病人進(jìn)行研究。透析研究應(yīng)包括非透析時（透析間期）和透析期。應(yīng)記錄血流、透析流（dialysate flow）、透析儀的生產(chǎn)商和型號。如果用參比物質(zhì)諸如肌酐對透析儀的透析系數(shù)單位面積乘積(PS)進(jìn)行測定，可采用Renkin開發(fā)的用于計算體外透析清除率（CLD）的公式對不同透析儀的測定結(jié)果進(jìn)行轉(zhuǎn)換。CLD =Q (1 e P?S/Q )，Q 為透析儀血流如果藥物可能用于腹膜透析的患者，而腹膜透析可能對PK有明顯影響，則應(yīng)該考慮進(jìn)行腹膜透析狀態(tài)下的PK研究。對于用持續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）而非間斷血液透析的急性腎衰患者， 藥物處置可能與血液透析不同。可能難以將間斷血液透析對藥物PK的影響直接外推到CRRT。直到從確定的臨床試驗(yàn)研究獲得間斷血液透析患者的PK數(shù)據(jù)之后，“體外數(shù)據(jù)或/和濾過清除率（用藥物的真實(shí)排泄量計算）加上可以使用的間斷血液透析的數(shù)據(jù)”有可能估計這些病人的合適推薦劑量。為準(zhǔn)確估計ESRD患者在非透析（或透析間期）的清除率，應(yīng)仔細(xì)設(shè)計給藥劑量和采樣時間，以獲得藥物及其活性代謝物的完整PK情況。為確定透析期間的清除率，應(yīng)在透析前采集血液樣本并在透析期間以適當(dāng)間隔從透析儀的動脈和靜脈側(cè)血流中采集樣本。應(yīng)收集全部透析液，記錄體積，保留一個樣本用于濃度分析。應(yīng)記錄血流、透析期間的透析液流以及透析儀的生產(chǎn)商和型號。應(yīng)對血液（進(jìn)入透析儀）和透析液樣本中的血漿（或血液，如果是前期PK研究的參比）藥物和其活性代謝物（如有）濃度進(jìn)行測定。應(yīng)確定透析液中移除的藥物總量，可用下面的公式計算透析清除率：回收的量 AUCt0 t1 CLD = t0為血液透析的開始時間，t1為血液透析的結(jié)束時間。透析前和透析結(jié)束時的血液樣本也應(yīng)用于測定藥物與血漿蛋白結(jié)合。應(yīng)計算透析液中藥物占給藥劑量的比例，以評估透析病人是否需要給予補(bǔ)充劑量。（四）藥效學(xué)評估在適當(dāng)?shù)那闆r下，不論何時在腎損害
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