【文章內容簡介】 。 式 II 現需大量采集原料來分離制備該類活性物質并開展合成研究，以提供足量樣品，開展體內活性和毒性評價及初步代謝研究，為今后進一步開展開發(fā)研究提供實驗依據。 中藥NSZ中新骨架類型的九個新的抗腫瘤化合物我們從傳統(tǒng)中藥NSZ中首次分離得到9個新結構類型的抗腫瘤活性化合物。經實驗證實，該類物質對人大腸癌HCT15細胞、人卵巢癌A2780細胞、人宮頸癌HeLa細胞、人癌MCF7細胞、小鼠乳腺癌tsFT210細胞等哺乳動物的癌細胞具有很強的細胞增殖抑制、細胞凋亡誘導、細胞周期抑制等抗腫瘤活性，有可能成為抗癌新藥候選化合物或很好的先導結構。有關成果正在整理國家發(fā)明專利的申請資料?，F需大量采集原料來分離制備該類活性物質，以提供足量樣品，開展體內活性和毒性評價及初步代謝研究，為今后進一步研究提供實驗依據。同時，我們在前期研究中已發(fā)現，該中藥還含有其它活性物質，有待進一步研究。值得特別強調的是，NSZ系具有幾千年臨床應用實踐背景的傳統(tǒng)中藥，值得進一步深入研究。 新型抗HIV藥物該項目起源于植物天然產物，經化學結構修飾后發(fā)現了一類具有高效低毒的抗HIV活性化合物。該類活性化合物具有新型結構、新作用機制的特點，藥物的作用機制已確定為抑制病毒DNADNA雙鏈的合成，不同于現已上市的抗HIV藥物。該類活性化合物及用途已申請了中國專利。該項目得到國家自然科學基金和北京市科委的資助，目前已進入臨床前研究階段，預期可進入臨床試驗。 彩特（重組ChAT）——早老性癡呆一類生物新藥 1. 立項背景：早老性癡呆1906年被德國醫(yī)生阿爾茨海默發(fā)現，所以又稱“阿爾茨海默氏癥（Alzheimer’s disease ，簡稱AD）”。早老性癡呆是一種以認知障礙和記憶力損害為特征的中樞神經系統(tǒng)進行性退行性疾病。早老性癡呆早期記憶喪失、意識錯亂、注意力差、失語、失用、缺乏方向感、思考及判斷力喪失，難以與人溝通，生活無法自理。當涉及記憶力、語言和其它高級功能的神經細胞大量死亡影響到大部分腦區(qū)時，病人出現木呆、甚至死亡。突觸囊泡弱勢充盈假說（The malbrimming hypothesis of synaptic vesicle）認為，在衰老過程中，從核酸到蛋白質的合成能力及其損傷修復機能日益低下。膽堿能神經系統(tǒng)中的酶（膽堿乙?；D移酶、膽堿酯酶）、受體（毒蕈堿受體、煙堿受體）及轉運體（高親和性膽堿攝取系統(tǒng)）的功能逐漸減弱。膽堿乙酰基轉移酶（學名乙酰輔酶A：膽堿O乙?；D移酶，EC 6，簡稱ChAT）減少，催化活性不足，導致膽堿能神經化學遞質乙酰膽堿合成量減少，突觸囊泡中乙酰膽堿不夠充盈。當神經沖動到達神經末梢時，神經突觸釋放到突觸間隙的量子數和每個量子中的乙酰膽堿分子數嚴重不足，致使中樞及周邊整個膽堿能系統(tǒng)（副交感神經及交感神經節(jié)前纖維、副交感神經及部分交感神經節(jié)后纖維、骨骼肌神經、中樞神經系統(tǒng)中的膽堿能神經）功能低下，造成大腦第二信號系統(tǒng)、內臟及肢體神經的機能障礙。20年，給社會、家庭和患者帶來沉重的負擔和痛苦。~早老性癡呆癥發(fā)病率在65歲的老年人中約占10%，85歲以上占47%，已經成為人類的第四號殺手。該病病程較長，約32. 國內外研究狀況：目前國內外臨床治療的首選藥物仍然是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑。早老性癡呆患者中樞及周邊膽堿能神經系統(tǒng)中膽堿乙酰基轉移酶減少，活性下降，致使膽堿能神經遞質乙酰膽堿的生物合成不足。乙酰膽堿酯酶抑制劑能可逆性地抑制膽堿能神經突觸乙酰膽堿酯酶的活性、阻止其催化水解乙酰膽堿的反應，從而延長了突觸釋放的乙酰膽堿的時空效應，間接地替代及補充了神經遞質的不足，起到改善病情的效果。但乙酰膽堿酯酶抑制劑有血液及肝臟方面的毒副作用,且僅對輕中度患者有效。隨著病情的發(fā)展，藥效越來越差，晚期病人難以奏效。因此研發(fā)基于新的作用機制的一類新藥迫在眉睫。膽堿乙酰轉移酶是體內催化合成神經遞質乙酰膽堿的關鍵酶，神經細胞的退行性變導致膽堿乙?；D移酶活性的降低是乙酰膽堿釋放不足的直接原因。本項的構思是從源頭上補充人源性膽堿乙?；D移酶，以增加與學習記憶相關的神經遞質乙酰膽堿的生物合成量，改善早老性癡呆癥狀。本項目獨具創(chuàng)意，為國內外首次提出。動物實驗證明有非常明顯的治療效果，因此本項目擁有極富誘惑力的前景。 3. 立項目的及意義：本項目基于“突觸囊泡弱勢充盈假說”，旨在從源頭上補充膽堿能神經突觸囊泡中膽堿乙?；D移酶的含量，從根本上改善量子釋放時神經遞質乙酰膽堿釋放量不足的狀況，從而增強神經活動功能，為早老性癡呆貢獻嶄新的藥物達到治療疾病的目的。彩特的出現不僅能用于早老性癡呆癥，還可延伸于重癥肌無力及其它膽堿能神經疾患的治療。也是老年人保健用藥的極佳選擇。4. 實驗研究：本項目進行了人源性重組膽堿乙酰基轉移酶融合蛋白基因的構建、克隆及表達、基因穩(wěn)定性、發(fā)酵工藝、變性復性、純化工藝、藥效學、藥代動力學、免疫組化、急性毒性、粘膜穿透效率等實驗，獲得良好進展。其中藥效學實驗的重要結論如下：（1） 重組膽堿乙酰基轉移酶靜脈注射給正常小鼠后能穿越血腦屏障并在中樞催化合成乙酰膽堿。表現在：1） 2小時達峰值，半衰期約6小時。~大腦皮層中膽堿乙?；D移酶活性及乙酰膽堿含量均明顯升高，顯示良好的同步性及量效和時效關系。12） 海馬切片免疫組化測試顯示膽堿乙?；D移酶染色斑點明顯增多。（2） 癡呆模型小鼠后，能顯著地改善癡呆癥狀。表現在：b重組膽堿乙酰基轉移酶靜脈注射給A1） 主動逃避實驗中，經重組膽堿乙酰基轉移酶治療的小鼠犯錯誤的次數明顯減少，記憶時間明顯延長。2） 水迷宮實驗中，經重組膽堿乙?；D移酶治療的小鼠的“游泳尋的”時間明顯縮短，空間辨別能力明顯提高。（3） 重組膽堿乙?；D移酶靜脈注射給正常小鼠后，在脾、腎、心、肺、肝有一過性分布，而腦中存留時間較長，顯示腦組織對膽堿乙酰基轉移酶的親同性（homotropism）。5. 本項目產品優(yōu)于已有藥品的理由：當前臨床上治療早老性癡呆的首選藥物仍是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑。此類藥物的作用機制是抑制神經突觸乙酰膽堿酯酶的活性，延長神經遞質乙酰膽堿的時空效應，從而改善病人癥狀。此類藥物對輕度或中度早老性癡呆患者有效，但隨著病情的發(fā)展，藥效越來越差，晚期病人難以奏效。這是因為衰老過程中，從核酸到蛋白質的合成能力及其損傷修復機能日益低下，催化神經遞質乙酰膽堿合成的酶（膽堿乙?；D移酶）減少以至消失，膽堿能神經沒有足夠的遞質去發(fā)揮正常的神經傳遞功能的緣故。本項目的特色是從源頭上補充人源性膽堿乙?；D移酶，增加神經遞質乙酰膽堿生物合成量，改善癡呆癥狀。動物實驗證明有顯著的治療效果，本項目具有極富誘惑力的開發(fā)前景。6. 本項目的創(chuàng)新點為：（1）從源頭上補充膽堿乙酰基轉移酶，增強膽堿能神經功能，起到扶正固本作用。（2）采用基因重組技術引入引導序列，使膽堿乙?；D移酶有效地穿越血腦屏障進入中樞，促進神經遞質乙酰膽堿的合成。（3） 利用原核細胞表達膽堿乙?；D移酶、流程簡歷、成本低廉。并巧妙地利用糾錯機制解決膽堿乙?；D移酶變性復性難題，獲得有生物活性的膽堿乙?；D移酶。（4）選擇粘膜給藥途徑，從而提高了用藥安全性及患者依從性。7. 知識產權狀況： 本項目為擁有自主知識產權的一類新藥。已申請中國專利（）。目前正在利用PCT途徑申請國外專利中。8. 原料成本，生產技術：本項目的技術特點是采用大腸桿菌原核表達系統(tǒng)生產的蛋白質生物藥物，并輕易地解決了需常規(guī)原核表達體系蛋白質變性和復性過程，好作簡捷，原材料成本低，生產工藝及產品質量穩(wěn)定。9. 市場價值與前景：（1） 全球老齡化的進程要求全世界重視老年醫(yī)藥市場。隨著世界人口老齡化，老齡人群是制藥工業(yè)在進入21世紀后面對的日益龐大的服務群體，也是制藥工業(yè)要努力開發(fā)的新經濟增長點。發(fā)達國家老年用藥約占藥品銷售額的一半，生產老年用藥既是制藥工業(yè)的重要任務，也是制藥工業(yè)潛在大市場。制藥工業(yè)應將老年用藥納入科研和生產規(guī)劃，作為調整產品結構的重要方向之一。（2） 早老性癡呆 的醫(yī)藥銷售是一個非常巨大的市場。目前全世界有約2000萬人，我國約500萬人受到早老性癡呆病的困擾?？茖W家預言，如果人類不能找到有效的治療方法，25年后全球預計將有2200萬人患上此病，到2050年患此疾病的人數將達到4500萬。65歲至85歲的老年人中，此病患者每5年增加一倍。2003年“世界早老性癡呆大會”曾發(fā)出警告：全球社會的老齡化，將使越來越多的老人受到早老性癡呆的折磨。如果人類不能找到有效的治療之道，早老性癡呆將會成為人類社會的流行病。 國家統(tǒng)計局公布，我國已進入老齡化社會。預計到2025年，成為中等老年型國家，到2040年，占總人口25％，成為高度老年型國家。我國人口基數巨大， 早老性癡呆病人的數目會越來越多。早老性癡呆患者不斷增多，治療藥物的市場銷售額穩(wěn)步增長。90年代乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物已成為暢銷藥物， 2001年全球早老性癡呆市場銷售額近12億美元，此藥品市場的增長速度將有較大幅度的上升。我國消費預測：以每人每天1次，每次1片（劑），每片10元計算，每人全年藥費3650元（小康社會可以承受）。按1 / 10患者（50萬人）使用此藥計算，年銷售額可達18億元人民幣。從以上分析，不難看出，這是一個非常有前景的醫(yī)藥項目，將有可能產生極大的經濟效益和非常重要的社會效益。如能盡快投入生產并加強經營銷售的運作，有可能在短時間內就可以取得較好的經濟收益。 抗抑郁新藥MZHTGMZHTG是在受體競爭實驗導向下從植物中提取得到的具有抗抑郁作用的黃酮苷類化合物。該化合物的活性主要有：對5HT1A受體的結合活性與陽性藥丁螺環(huán)酮相當；在小鼠強迫游泳實驗中，～5 mg /kg或口服15mg～30mg /kg時顯著縮短小鼠不動時間，表明有較強抗抑郁活性；該化合物對大鼠大腦皮層突觸膜腺苷酸環(huán)化酶有顯著的急性激活作用，強于丁螺環(huán)酮和抗抑郁藥丙咪嗪； μM時，對皮質酮損傷的PC12細胞有顯著的保護作用，表明該化合物可能有保護神經元細胞的作用。該化合物在急性毒性試驗和特殊毒性（Ames）試驗中未見明顯毒副作用。目前已基本完成生產工藝、分析方法的實驗室研究，正在進行中試規(guī)模的樣品制備，以便提供大量的純品化合物，用于詳盡的臨床前各項實驗研究。該化合物已申報了國家發(fā)明專利和國際（PCT/CN02/00198）發(fā)明專利，有希望開發(fā)成為具有自主知識產權的一類新藥。已列入國家重大專項課題。 地黃多糖膠囊該藥是從地黃分離提取出的具有祛邪、扶正、減毒等作用的有效活性部位。研究結果表明，口服和腹腔給藥對S180、Lewis肺癌及黑色素瘤B16三種小鼠移植性腫瘤均有明顯的生長抑制作用；－％，－％，－％?？诜闪鍪笾贵w生成細胞和S180荷瘤鼠腹腔巨噬細胞吞噬功能均有明顯的增強作用，并可直接刺激荷瘤鼠脾淋巴細胞增值。該藥可按抗腫瘤輔助藥開發(fā)。首先開發(fā)成保健食品，然后再開發(fā)成五類中藥。 中藥復方BX2BX2是在天然藥物化學、行為藥理學和神經藥理學等多學科的有效配合下，從四味中藥組成的傳統(tǒng)中藥復方(BX)中提取的總黃酮部位（黃酮含量大于70％），經過活性篩選評價發(fā)現其具有良好的抗抑郁活性。已完成的研究工作：（1）復方的抗抑郁活性篩選：大中小三個劑量都顯示有抗抑郁樣作用。（2）有效部位的篩選：結果表明在黃酮含量為76%時，三個劑量都顯示有顯著的抗抑郁活性。（3）有效部位總黃酮中化學成分的分離：對有效部位總黃酮用萃取法進行了分段，現已從乙酸乙酯萃取段分離得到18個化合物，并已鑒定15個化合物的結構，其中兩個為新化合物。對于水溶性部分現在已完成粗分段。（4）總黃酮的抗抑郁藥效學評價和機理研究：結果：（1）在小鼠強迫游泳、小鼠懸尾、大鼠強迫游泳和5HTP甩頭試驗等多個抑郁模型上，BX和BX2均顯示抗抑郁作用，并且BX2對正常小鼠自發(fā)活動性沒有顯著影響；（2）BX2可提高慢性應激小鼠腦組織5HT及其代謝產物5HIAA含量；可促進應激小鼠海馬齒狀回神經元再生，對CA3區(qū)神經元損傷具有保護作用，并可提高齒狀回和CA3區(qū)BDNF和pERK表達水平；（3）BX2對皮質酮損傷PC12細胞具有保護作用。該復方已申請中國專利。按中藥五類開發(fā)。 降糖降血脂藥HLB－Z項目意義及背景糖尿病是一種常見的具有遺傳傾向的葡萄糖代謝和內分泌障礙，繼而引起全身性代謝紊亂，出現持續(xù)性高血糖。美國Peter Bennett 1998年在一次亞洲國際糖尿病研討會上報告中表明。特別是中國隨著人口老齡化、飲食西方化、肥胖人增多、生活節(jié)奏加快，糖尿病患病人數上升較快，所以糖尿病治療和預防工作十分嚴峻，治療藥物的研究和開發(fā)任重而道遠。目前，臨床上治療糖尿病、控制高血糖藥物為注射胰島素和口服降糖藥，如磺脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類降糖藥以及拜糖平類淀粉酶抑制劑。這些合成藥物雖然有較強的降血糖活性，但易出現低血糖癥，乳酸中毒、胃腸反應劇烈等副作用。長期服用對肝、腎功能損傷嚴重，而且逐漸產生耐藥性。所以開發(fā)低毒、高效、安全治療糖尿病的藥物迫在眉睫，是國內外藥物研究的焦點和重點之一。近年來， 人們越來越關注天然藥物，特別是植物藥治療糖尿病在印度和中國有悠久的歷史，中草藥對改善糖尿病患者的自覺癥和他絕癥起到了重要作用。中藥材HLB味苦，性溫，無毒，在我國有悠久的藥用歷史，具有溫腎、祛寒、治寒疝，腎虛腰酸，陽痿之功效。根據希臘和拉丁藥典記載，具有明顯的抗糖尿病作用。HLBZZ粉末2～8g/kg灌胃給正常和四氧嘧啶糖尿病大鼠，能明顯降低二種大鼠的血糖,并呈劑量關系。R. D. Sharma 研究了HLB粉末對II型糖尿病患者治療作用。糖尿病患者給藥8周后，空腹血糖下降，葡萄糖耐受能力提高，24h尿量顯著減少,糖基化蛋白水平明顯下降，表明HLB粉對II型糖尿病有治療作用。朱振海用HLB藥粥治療糖尿病80例，其中20例停用降糖藥數月，其他病例大大減量，空腹和餐后血糖及尿糖均恢復正常。，灌胃，連續(xù)2周，能顯著降低四氧嘧啶糖尿病小鼠高