醫(yī)院抗腫瘤藥物研究及新藥篩選docxdocx(編輯修改稿)
2025-08-13 22:19 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 的監(jiān)控機(jī)制。由于RNA干擾是針對(duì)轉(zhuǎn)錄后階段的基因沉默，相對(duì)于傳統(tǒng)基因治療對(duì)基因水平上的敲除，整個(gè)流程設(shè)計(jì)更簡(jiǎn)便，且作用迅速，效果明顯，為基因治療開(kāi)辟了新的途徑。其總體思路是通過(guò)加強(qiáng)關(guān)鍵基因的RNAi機(jī)制，控制疾病中出現(xiàn)異常的蛋白合成進(jìn)程或外源致病核酸的復(fù)制及表達(dá)。單克隆抗體藥物單克隆抗體(單抗)藥物就是通過(guò)淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù)或基因工程技術(shù)制備的抗體。起初用于診斷劑或檢測(cè)劑，后來(lái)用于治療腫瘤、病毒性感染、心血管病以及其它疾病。治療腫瘤的優(yōu)越性： （1）單抗藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷作用 （2）單抗藥物具有更高的療效 （3）單抗藥物對(duì)腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)的特異性作用 其研究重點(diǎn)主要集中在將抗體與化學(xué)藥物、酶、放射性核素、毒素和生物誘導(dǎo)劑等耦聯(lián)后直接殺傷腫瘤或者利用抗體促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤血管生成等方面。目前，國(guó)際上與腫瘤治療相關(guān)的抗體研究主要集中在將抗體與耦聯(lián)物作用后直接殺傷腫瘤細(xì)胞，利用抗體促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤血管生成等方面。代表藥物：曲妥珠單抗（trastuzumab， Herceptin ） Trastuzumab為靶向結(jié)合HER2的人IgG1類單抗，HER2為酪氨酸激酶受體，在約20%～25%的進(jìn)展期乳腺癌患者過(guò)表達(dá)。HER2分子具有以下的特點(diǎn)，因此成為乳腺癌治療的靶分子： ①HER2的表達(dá)水平與乳腺癌的發(fā)病機(jī)理及預(yù)后相關(guān)； ②腫瘤的HER2表達(dá)水平及基因拷貝數(shù)遠(yuǎn)高于正常組織，有效的減輕了HER2靶向治療藥物的毒性； ③HER2表達(dá)陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞比例很高，而且在腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)，因此在患者體內(nèi)可以靶向大多數(shù)的腫瘤細(xì)胞； ④HER2在原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移灶均有表達(dá)，因此HER2靶向治療對(duì)原發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶均有效。曲妥珠單抗（trastuzumab）的作用機(jī)制：①抑制受體信號(hào)傳導(dǎo)。HER2可以活化多種信號(hào)傳導(dǎo)通路，包括PI3K、MAPK等。Trastuzumab減少了這些信號(hào)通路的傳導(dǎo)，將細(xì)胞阻滯于調(diào)定點(diǎn)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。受體信號(hào)傳導(dǎo)的降低是由于trastuzumab介導(dǎo)的HER2受體內(nèi)化及降解。②通過(guò)調(diào)節(jié)p27kipl阻滯細(xì)胞于G1調(diào)定點(diǎn)。Trastuzumab處理的細(xì)胞被阻滯于G1調(diào)定點(diǎn)，細(xì)胞增殖減少。細(xì)胞阻滯于G1調(diào)定點(diǎn)與細(xì)胞周期依賴的激酶抑制蛋白p27kipl相關(guān)。③誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。體內(nèi)研究表明trastuzumab可以誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡，凋亡的發(fā)生與Ki67的表達(dá)無(wú)關(guān)。④抑制血管形成。高表達(dá)HER2的腫瘤細(xì)胞新生血管及VEGF的表達(dá)顯著增加。體內(nèi)研究結(jié)果顯示trastuzumab處理后，乳腺癌腫瘤體積減小，微血管密度降低；體外研究表明trastuzumab處理后，內(nèi)皮細(xì)胞的遷移能力下降。⑤ 抑制DNA修復(fù)。體外研究顯示可與許多化療藥物產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。Trastuzumab或聯(lián)合化療藥物促進(jìn)DNA損傷，并抑制DNA的修復(fù)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。三、抗腫瘤藥物篩選及評(píng)價(jià) 以國(guó)立腫瘤研究所（Nationai Cancel Institute NCI)為代表的美國(guó)抗腫瘤藥物篩選模式經(jīng)歷了三個(gè)發(fā)展階段。? 19551985年，以動(dòng)物移植性腫瘤為基本模型，以動(dòng)物生命延長(zhǎng)率和瘤重抑制率為藥物活性的基本評(píng)價(jià)指標(biāo)，此階段是以化合物為本位的體內(nèi)篩選方法。? 19851990年，NCI提出并在廣泛研究和試點(diǎn)的基礎(chǔ)上逐漸完善以人腫瘤細(xì)胞株為基礎(chǔ)、疾病本位的體外抗腫瘤藥物篩選模型。這階段是新舊篩選模型并存，新的篩選體系逐漸取代舊篩選體系的過(guò)渡階段。? 1990至今，以人腫瘤細(xì)胞株為基礎(chǔ)、疾病本位的體外抗腫瘤藥物篩選體系，其目的在于發(fā)現(xiàn)對(duì)某種組織類型腫瘤活性強(qiáng)但可能對(duì)其他組織類型腫瘤活性弱的化合物。在該體系中，樣品先經(jīng)過(guò)9大類60種人類腫瘤細(xì)胞株進(jìn)行體外篩選，結(jié)果通過(guò)評(píng)估后，再進(jìn)行裸鼠體內(nèi)的人類腫瘤異種移植研究。 國(guó)內(nèi)抗腫瘤藥物篩選和研究體系雖與NCI相似，但也形成了自己的特點(diǎn)。?根據(jù)我國(guó)腫瘤發(fā)病情況，選擇試驗(yàn)瘤株組成，主要選擇白血病、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌等細(xì)胞株，相當(dāng)一部分是細(xì)胞株是國(guó)內(nèi)自己建的。?體外抗瘤譜試驗(yàn)選用了正常細(xì)胞株，綜合考慮了受試樣品對(duì)正常組織的毒性。?選用了人腫瘤耐藥細(xì)胞株，測(cè)試受試樣品的耐藥逆轉(zhuǎn)作用和耐藥細(xì)胞株增
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