分子對接和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計策略docxdocx(編輯修改稿)
2025-08-11 06:07 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 Grid和AutoDock兩個程序。其中AutoGrid主要負責(zé)格點中相關(guān)能量的計算，而AutoDock則負責(zé)構(gòu)象搜索及評價, 。AutoDock采用多種功能來實現(xiàn)分子對接：高水準(zhǔn)的打分函數(shù)(包含廣泛使用的Amber分子力場等)、基于網(wǎng)格的剛性分子對接、柔性對接受體活性中心(其構(gòu)象可改變)、通過拉馬克遺傳算法搜索最高結(jié)合親和性的配體位置、取樣與次好策略相結(jié)合來解決潛在的全局最優(yōu)化問題等。 AutoDock的評價函數(shù)包括經(jīng)驗勢能函數(shù)以及經(jīng)驗結(jié)合自由能。AutoDock的經(jīng)驗勢能函數(shù)包括三項：靜電作用、范德華作用和氫鍵作用。靜電作用形式為Eelec=qiqjε(rij)rij其中ε為與距離有關(guān)的介電常數(shù)，采用sigmoid函數(shù)形式 εr=A+B1+keλBr其中B=ε0A。 ε0=(水在25℃時的介電常數(shù))；A=；λ=。k=。范德華作用采用Lennard—Jones形式Εvdw=4εij[(σrij)12(σrij)6]εij以及 σ是原子類型有關(guān)參數(shù)。氫鍵采用Lennard—Jones形式Εhb=CijrijDijrij以上二式中Cij和Dij分別為參數(shù),氫鍵參數(shù)和范德華參數(shù)都來自AMBER力場。 AutoDock的經(jīng)驗結(jié)合自由能評價函數(shù)包括5項:?G=?Gvdwi,jAi,jrij12Bi,jrij6 +?Ghbondi,jE(t)Ci,jrij12Di,jrij10+?Geleci,jqiqjε(rij)rij +?GtorNtor +?Gsoii,j(SiVj+SjVi)(rij22σ2)其中右邊的△G是與實驗擬合得出的各項系數(shù)，第一項是由配體與受體之間的范德華作用引起的結(jié)合自由能；第二項是由氫鍵作用引起的結(jié)合自由能；第三項是由靜電作用引起的結(jié)合自由能；第四項是由配體的內(nèi)旋轉(zhuǎn)自由能被凍結(jié)而引起的結(jié)合自由能變化；第五項是由于配體與受體結(jié)合的去溶劑化效應(yīng)引起的結(jié)合自由能?，F(xiàn)在己發(fā)展了多種配體受體結(jié)合自由能的經(jīng)驗計算方法，這是計算生物學(xué)和藥物設(shè)計中的一個重要研究課題。經(jīng)驗結(jié)合自由能相對于經(jīng)驗勢函數(shù)的優(yōu)勢是前者的得分能夠直接與配體的抑制常數(shù)相關(guān), ?G=RTlnKi其中Ki是抑制常數(shù)，R是氣體常數(shù)，T為熱力學(xué)溫度。AutoDock在早期版本中使用的是模擬退火算法（Simulated Annealing Algorithm）來尋找配體與受體最佳的結(jié)合位置狀態(tài)，即拉馬克遺傳算法（Lamarckian Genetic Algorithm，LGA）。測試結(jié)果表明，LGA比傳統(tǒng)的遺傳算法和模擬退火具有更高的效率。在LGA方法中，作者把遺傳算法和局部搜索（Local search）結(jié)合在一起，遺傳算法用于全局搜索，而局部搜索用于能量優(yōu)化。LGA算法引入了拉馬克的遺傳理論，這個操作過程可下圖。LGA算法操作過程圖 胸苷酸合成酶是抗增殖和抗癌試劑的一個靶標(biāo)，因為它在脫氧胸苷一磷酸(dTMP)的合成中起著至關(guān)重要的作用，由此也影響DNA的合成。利用DOCK對精細化
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