【文章內(nèi)容簡介】 升高cGMP濃度，從而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。通過激活丙酮酸脫氫酶磷酸酶而使丙酮酸脫氫酶激活，加速丙酮酸氧化為乙酰輔酶A，加快糖的有氧氧化。通過抑制PEP羧激酶的合成以及減少糖異生的原料，抑制糖異生。抑制脂肪組織內(nèi)的激素敏感性脂肪酶，減緩脂肪動員，使組織利用葡萄糖增加 副作用　　過敏 過敏容易出現(xiàn)低血糖和反復(fù)的低血糖。容易出現(xiàn)體重增加，造成身體胰島素敏感性下降。增加藥物藥量之后，會導(dǎo)致此類藥物的繼發(fā)性失效，容易使2型糖尿病轉(zhuǎn)化為1型糖尿病。容易產(chǎn)生消化道反應(yīng)，長期服用可引起食欲減退。部分患者惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛，部分患者會發(fā)生膽囊炎、肝功能損傷，引起肝炎。 　　容易造成皮膚性過敏、瘙癢、紅斑、蕁麻疹、丘疹。對光線過敏輕者、抗敏藥嚴重者停服此藥。血液系統(tǒng)：容易造成白細胞減少，溶血性貧血，及再生性障礙貧血。精神系統(tǒng)：少數(shù)出現(xiàn)頭痛、頭暈、嗜睡、視力模糊、視力震顫、身體平衡障礙。服用此藥一年以上者藥效降低。 藥理作用及作用機制　　胰島β細胞膜含有磺酰脲受體及與之相偶聯(lián)的ATP敏感的鉀通道[Ik（ATP）]，以及電壓依賴性的鈣通道。當磺酰脲類藥物與其受體相結(jié)合后，可阻滯Ik（ATP）而阻鉀外流，致使細胞膜去極化，增強電壓依賴性鈣通道開放，胞外鈣內(nèi)流。 　　胞內(nèi)游離鈣濃度增加后，觸發(fā)胞吐作用及胰島素的釋放。長期服用且胰島素已恢復(fù)至給藥前水平的情況下，其降血糖作用仍然存在，這可能與抑制胰高血糖素的分泌，提高靶細胞對胰島素的敏感性有關(guān)。也可能與增加靶細胞膜上胰島素受體的數(shù)目和親和力有關(guān)。 不良反應(yīng)　　常見不良反應(yīng)為胃腸不適、惡心、腹痛、腹瀉。大劑量格列波脲還可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如精神錯亂、嗜睡、眩暈、共濟失調(diào)。也可引起粒細胞減少和膽汁郁積性黃疸及肝 線粒體損害，一般在服藥后1～2個月內(nèi)發(fā)生。因此需定期檢查肝功能和血象。 　　較嚴重的不良反應(yīng)為持久性的低血糖癥，常因藥物過量所致，尤以氯磺丙脲為甚。老人及肝、腎功能不良者較易發(fā)生，故老年糖尿病人不宜用格列波脲。新型磺酰脲類較少引起低血糖。 體內(nèi)過程及相互作用　　磺酰脲類藥物在胃腸道吸收迅速而完全，與血漿蛋白結(jié)合率很高。其中多數(shù)藥物在肝內(nèi)氧化成羥基化合物，并迅速從尿中排出。磺酰脲類藥物的藥代動力學(xué)甲苯磺丁脲作用最 血紅蛋白弱、維持時間最短，而氯磺丙脲t1/2最長，且排泄慢、每日只需給藥一次。新型磺酰脲類作用較強，可維持24小時，每日只需給藥1～2次。 　　由于磺酰脲類有較高的血漿蛋白結(jié)合率，因此在蛋白結(jié)合上能與其他藥物（如保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素等）發(fā)生競爭，使游離藥物濃度上升而引起低血糖反應(yīng)。此外，氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥、口服避孕藥均可降低磺酰脲類藥物的降血糖作用。 　　與血漿蛋白結(jié)合的生理機能 　　血漿蛋白的濃度是血漿和組織液的主要區(qū)別所在，因為血漿蛋白的分子很大，不能透過毛細血管管壁。在生物化學(xué)研究中，曾經(jīng)用鹽析法將血漿蛋白分為白蛋白、球蛋白與纖維蛋白原三大類。以后，用電泳法又將白蛋白區(qū)分為白蛋白和前白蛋白，將球蛋白區(qū)分為aaaβ、γ球蛋白等。用其他方法，如免疫電泳，還可以將血漿蛋白作更進一步的區(qū)分。這說明血漿蛋白包括了很多分子大小和結(jié)構(gòu)都不相同的蛋白質(zhì)。 　　營養(yǎng)功能：每個成人3L左右的血漿中約含有200g蛋白質(zhì)，它們起著營養(yǎng)貯備的功能。雖然消化道一般不吸收蛋白質(zhì)，吸收的是氨基酸，但是，體內(nèi)的某些細胞，特別是單核吞噬細胞系統(tǒng)，吞飲完整的血漿蛋白，然后由細胞內(nèi)的酶類將吞入細胞的蛋白質(zhì)分解為氨基酸。這樣生成的氨基酸擴散進入血液，隨時可供其它細胞合成新的蛋白質(zhì)之用。 　　運輸功能：蛋白質(zhì)巨大的表面上分布有眾多的親脂性結(jié)合位點，它們可以與脂容性物質(zhì)結(jié)合，使之成為水溶性，便于運輸；血漿蛋白還可以與血液中分子較小的物質(zhì)（如激素、各種正離子）可逆性的結(jié)合，即可防止它們從腎流失，又由于結(jié)合狀態(tài)與游離狀態(tài)的物質(zhì)處于動態(tài)平衡之中，可使處于游離狀態(tài)的這些物質(zhì)在血中的濃度保持相對穩(wěn)定。 　　緩沖功能：血漿白蛋白和它的鈉鹽組成緩沖對，和其它無機鹽緩沖對（主要是碳酸和碳酸氫鈉）一起，緩沖血漿中可能發(fā)生的酸堿變化，保持血液pH的穩(wěn)定。形成膠體滲透壓，調(diào)節(jié)血管內(nèi)外的水份分布。 　　參與機體的免疫功能在實現(xiàn)免疫功能中有重要作用的免疫抗體、補體系統(tǒng)等，都是由血漿球蛋白構(gòu)成的。參與凝血和抗凝血功能絕大多數(shù)的血漿凝血因子、生理性抗凝物質(zhì)以及促進血纖維溶解的物質(zhì)都是血漿 　　蛋白第三代磺脲類： ①格列美脲（Glimepiride，亞莫利）藥理毒理　　本品為第三代磺酰脲類長效抗糖尿病藥，其作用機制是通過與胰腺β細胞表面的磺酰脲受體(104的蛋白質(zhì)）結(jié)合，此受體與ATP敏感的K+（KATP）通道相耦連，促使KATP通道關(guān)閉，引起細胞膜的去極化，使電壓依賴性鈣通道開放，Ga2+內(nèi)流而促使胰島素的釋放，并抑制肝葡萄糖的合成。近期的研究表明，不同的磺酰脲煤藥物與KATP的親和力不同。其順序為：優(yōu)降糖=格列美脲甲苯磺丁脲,格列美脲還可以通過非胰島素依賴的途徑增加心臟葡萄糖的攝取,這可能是葡萄糖轉(zhuǎn)運因子1,、格列齊特及格列吡嗪。故心血管的不良反應(yīng)亦很少。 臨床評價　　在一項為期14周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，給予患者（n=304）安慰劑及本品1，4或8mg，qd，結(jié)果1，4及8mg格列美脲組分別降低空腹血糖（FPG），L1，糖化血紅蛋白A1c（HbA1C）%，%%；餐后2h血糖（PPG），L1。本品最小有效劑量1mg，對FPG，HbA1C和PPG作用呈現(xiàn)劑量依賴性。 　　Rosenstock等[1]給予416例2型糖尿病患者服用格列美脲（8mg qd，4mg bid,16mg qd,8mg bid）治療。結(jié)果表明，劑量8與16mg或服藥次數(shù)qd與bid之間，血糖變化無明顯差異。服用格列美脲8mg qd，即可達到最大療效。 　　在另一項有249例單純節(jié)食無法控制癥狀的2型糖尿病患者參與的劑量調(diào)整試驗中，前10周，給予格列美脲1～8mgd1，以后的12周以各自的最佳劑量維持治療。結(jié)果表明，格列美脲使FPG降低460mgL1，%，PPG降低720mgL1，優(yōu)于安慰劑。 　　在Dill等[2]所作的一項1230例2型糖尿病患者參加的比較試驗中，格列美脲組的受試者用藥1～16mgd1，～20mgd1。經(jīng)過調(diào)整后，格列美脲維持平均為（177。)mgd1，格列波脲組為(177。)mg,～8mg qd即可產(chǎn)生與服用較高劑量格列波脲(～20mg)相等的代謝控制作用。 　　另一頂試驗對格列美脲及格列劑特進行了比較，對229名患者持續(xù)進行14周的治療。%，%。此項試驗還表明，1mg格列美脲可產(chǎn)生與80mg格列齊特相當?shù)寞熜А?藥代動力學(xué)　　12名健康成年男子單次口服1mg格列美脲，可完全吸收，T max 為（177。)h，C max 為（88177。21）ngmL1。AUC在劑量1～8mg范圍呈線性增長。多次服用4或8mg本品未發(fā)現(xiàn)蓄積。%。 　　本品主要由肝代謝，主要代謝產(chǎn)物為羥甲基乙羧衍生物。其羥化物由CYP2C9形成，并具有藥理活性。主要從尿排匯，單次口服1～8mg后，總清除率（CL/F）～h1。 適應(yīng)癥　　單純飲食控制和鍛煉未能控制血糖的2型糖尿病患者。 用法用量　　初始劑量為1mg,qd，早餐含服最好，根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果，每1～2周按1，2，3，4，6mg遞增，個別患者最大劑量可用至8mg。 　　用量一般應(yīng)視血糖水平而定，應(yīng)使用獲得血糖滿意控制的最小劑量。根據(jù)定期血糖、尿糖監(jiān)測結(jié)果確定初始劑量及維持劑量，監(jiān)測血糖、尿糖還有助確定該藥是否出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)失效。 　　初始劑量及劑量調(diào)整 ：初始劑量為1 mg，一天一次。若需要，可以增加每天的劑量。建議根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果，逐漸增加劑量，如：每1－2個星期按以下步驟增加劑量：1 mg－2 mg－3 mg－4 mg－6 mg，僅個別病人需用至8 mg。糖尿病得到良好控制的病人，一般每天劑量為1－4 mg，僅少數(shù)病人每天劑量大于6 mg。 　　服藥時間 ：根據(jù)病人的生活方式確定其服藥時間。一般一天一次頓服即可，建議于早餐之前服用，若不吃早餐，則于第一次正餐之前服用。尤其注意，服藥后不要忘記進餐。 　　后續(xù)劑量調(diào)整 ：隨著糖尿病癥狀的改善，胰島素敏感性的增加，本藥的需要量也應(yīng)逐漸減少，為避免低血糖發(fā)生，應(yīng)及時減少藥量，甚至停用。本藥的治療一般需長期進行。 　　從其他口服降糖藥改為本藥 ：本藥與其他口服降糖藥沒有確切的劑量關(guān)系。當用本藥代替其它口服降糖藥時，建議起始劑量為每天1 mg，即使正在使用最大劑量的其它口服降糖藥時也應(yīng)如此。本藥劑量的增加應(yīng)該遵照上述“初始劑量及劑量調(diào)整方法”的要求去做?？紤]到以前降糖藥的效力及持續(xù)作用時間，需要中斷一下治療，以避免藥物累加作用而引起低血糖。 格列美脲的雙重作用機制　　磺脲類藥物通過作用于胰島B細胞上的受體，促進胰島素分泌，從而起到降血糖作用。格列美脲(亞莫利)是新型第三代磺脲類降糖藥，該藥除具有刺激胰島素分泌作用外，獨立于胰島素的胰外作用是格列美脲獨特的藥理作用方式，如促進肌肉組織對外周葡萄糖的攝取，減少肝臟內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生等。 　　糖尿病與心腦血管疾病有密切聯(lián)系已成為不爭的事實。著名的UKPDS研究表明：HbA1c每降低1%，可使心肌梗死發(fā)生的危險性降低14%、發(fā)生心衰的幾率降低16%、發(fā)生腦卒中的幾率降低12%、發(fā)生微血管病變的幾率降低37%、外周血管病相關(guān)的截肢或死亡危險性降低43%，因此，嚴格控制血糖對于糖尿病患者十分重要。 　　磺脲類藥物通過作用于胰島B細胞上的受體，促進胰島素分泌，從而起到降血糖作用。格列美脲(亞莫利)是新型第三代磺脲類降糖藥，該藥除具有刺激胰島素分泌作用外，獨立于胰島素的胰外作用是格列美脲獨特的藥理作用方式，如促進肌肉組織對外周葡萄糖的攝取，減少肝臟內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生等。 促進胰島素二個時相的分泌　　許多研究表明，格列美脲能有效改善2型糖尿病患者的血糖控制。一些動物實驗也證實其胰外作用，后者包括增強葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的作用，還有2項研究提示，格列美脲能刺激餐后胰島素分泌。 　　美國一項研究評價了格列美脲對新診斷為2型糖尿病患者的胰島素分泌和胰島素敏感性的影響，對格列美脲的確切作用機制進行了分析。研究表明，格列美脲通過改善胰島素分泌和敏感性，能使新診斷的糖尿病患者的血糖得到理想控制，對第一時相和第二時相胰島素分泌均有刺激作用。其作用機制主要為，通過改善外周組織胰島素抵抗，恢復(fù)B細胞胰島素的含量，可以降低基礎(chǔ)胰島素水平；另一方面，促進B細胞對高血糖的識別，增強葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的功能，從而改善糖負荷后胰島素水平。 　　研究表明，對第一時相和第二時相胰島素分泌均有刺激作用是格列美脲的一大優(yōu)勢，其他許多磺脲類藥物并不具備此優(yōu)勢。格列本脲僅能刺激胰島素的第二時相分泌增加，對第一時相分泌則沒有影響；靜脈甲磺苯丁脲雖能增加高血糖狀態(tài)時第一時相胰島素分泌，但當血糖低至8．0mmoI/L時，該作用消失；有研究顯示，格列吡嗪能改善胰島素第一時相分泌，但在這些研究中，口服糖耐量后不同時間點的胰島素水平并不能準確代表胰島素第一時相和第二時相分泌。 增加胰島素敏感性　　我們知道，格列美脲作為第三代磺脲類降糖藥物，能夠通過刺激胰島素分泌而發(fā)揮降糖作用，其作用機制包括促進胰島素介導(dǎo)的糖原合成、抑制肝糖產(chǎn)生以及促進組織對葡萄糖的攝取等。但近年臨床研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者應(yīng)用格列美脲代替第二代磺脲類藥物(格列本脲或格列齊特)治療，能夠改善機體的胰島素抵抗。因此認為，格列美脲具有多重降糖效應(yīng)。 　　脂聯(lián)素是脂肪細胞分泌的一種細胞因子，能夠增強機體對胰島素的敏感性。臨床研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者應(yīng)用格列美脲治療后，脂聯(lián)素水平明顯升高，因此推測格列美脲可促進脂聯(lián)素的分泌，從而改善胰島素抵抗。 　　由此可見，格列美脲是磺脲類藥物中比較理想的降糖藥物，其不僅僅適用于胰島B細胞分泌功能受損的非肥胖的2型糖尿病患者，而且同樣適用于胰島素抵抗比較明顯的肥胖的2型糖尿病患者。 　　大量研究表明，同其他磺脲類降糖藥相比，格列美脲能促進胰島素第一時相和第二時相的分泌，改善高胰島素血癥患者的胰島素抵抗，增加胰島素的敏感性。格列美脲既有很好的降糖效果，又不增加體重．對于超重和有胰島素抵抗的2型糖尿病患者，應(yīng)用格列美脲更有效。[1] 不良反應(yīng)　　對4200例患者觀察表明，本品耐受性良好。%～%，其他可能發(fā)生的不良反應(yīng)有眩暈（%）、無力（%）、頭痛（%）及惡心（%）。罕見的如嘔吐、腹痛、腹瀉和皮膚過敏瓜發(fā)生率1%. 低血糖　　由于本藥具有降低血糖的作用，可以引起低血糖（有時可致低血糖持續(xù)時間延長）。低血糖可能引起的癥狀有：頭疼、極度饑餓感、惡心、嘔吐無力、嗜睡、睡眠障礙、煩躁不安、攻擊行為、注意力不集中、反應(yīng)性和警覺性受到損害、抑郁、意識模糊、講話語無倫次、失語癥、視力障礙、震顫、輕癱、感覺紊亂、頭暈、無助感、失去自我控制、譫妄、腦性驚厥、嗜睡及喪失知覺，甚至出現(xiàn)昏迷、呼吸淺及心動過緩。另外，還可出現(xiàn)腎上腺素能反向調(diào)節(jié)的體征，如：大汗、皮膚潮濕、焦慮、心動過速、高血壓、心悸、心絞痛和心律不齊，嚴重的低血糖癥狀可表現(xiàn)為中風發(fā)作。當?shù)脱强刂埔院?，上述低血糖癥狀幾乎全部消失。 眼：　　尤其是在治療開始階段，由于血糖的改變，可能對視力產(chǎn)生暫時性影響。 消化系統(tǒng)：　　偶見胃腸道癥狀：惡心、嘔吐、壓迫感或上腹部漲滿感、腹痛、腹瀉。極個別病例可出現(xiàn)肝酶升高、肝功能損害（如膽汁郁積和黃疸）及肝炎，可能導(dǎo)致肝功衰竭。 血液：　　可能出現(xiàn)嚴重的血象改變：罕見有血小板減少癥、極個別病例可發(fā)展為白細胞減少、溶血性貧血或紅細胞減少，粒細胞缺乏癥和全血細胞減少（由于骨髓抑制引起的）。 其他不良反應(yīng)：　　偶見有過敏或假性過敏反應(yīng)，如瘙癢、蕁麻疹或皮疹，這些輕微的反應(yīng)嚴重時可導(dǎo)致呼吸困難、血壓降低，有時發(fā)展為休克。極個別病例可出現(xiàn)下列癥狀：過敏性脈管炎、皮膚光過敏和血鈉降低。一些