【文章內(nèi)容簡介】 ；學(xué)習(xí)研究跨國醫(yī)藥企業(yè)的企業(yè) 制度、治理結(jié)構(gòu)、管理流程、運(yùn)營方式和績效評價體系，結(jié)合自身實(shí)際加以借鑒， 使其運(yùn)作更加符合國際慣例。d）培養(yǎng)國際型復(fù)合人才，為國際化奠定基礎(chǔ) 在合同加工過程中，需要按歐美藥事法規(guī)進(jìn)行管理，準(zhǔn)備相關(guān)資料，與委托方溝通，保持協(xié)調(diào)一致，使企業(yè)內(nèi)部的人員不僅在熟悉國際法規(guī)方面而且在外語 溝通能力方面也得到培養(yǎng)和鍛煉，造就一批國際型的復(fù)合人才，彌補(bǔ)企業(yè)的不足， 為真正實(shí)現(xiàn)國際化奠定基礎(chǔ)。 中國制藥企業(yè)吸引合同加工的有利條件中國制藥業(yè)尤其是制劑雖然國際化程度不高，產(chǎn)品難以被國際高端市場接 受，但近年來由于中國政府的加強(qiáng)管理，軟硬件條件得以改善，具備了許多吸引 國際合同加工有利條件，使得中國的制藥企業(yè)很有可能成為 CMO。 生產(chǎn)成本低中國勞動力成本低，原材料等資源價格相對便宜，使得生產(chǎn)運(yùn)行成本較低。 中國從 2006 年以來每年畢業(yè)的大學(xué)生都超過四百萬，2009 年更是達(dá)到六百多萬， 為社會提供了大量的高技術(shù)廉價的人力資源，這是吸引國外制藥合同加工的最有 利的條件。 GMP的依從性提高，硬件條件得以改善中國制藥業(yè)從上世紀(jì)九十年代開始實(shí)施 GMP，并已在 2004 年 7 月 1 日前完 成了對所有原料藥和藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）認(rèn) 證。中國制藥業(yè)加強(qiáng)了質(zhì)量意思、提高了管理水平，并逐步與國際接軌。這些年，中國 4000 多家制藥企業(yè)投入約 400 億美元進(jìn)行 GMP 認(rèn)證技術(shù)改 造，許多公司從國際上有名的設(shè)備制造公司購買了先進(jìn)的現(xiàn)代化的生產(chǎn)設(shè)備，提 高了企業(yè)的工藝設(shè)備水平。很多醫(yī)藥企業(yè)由于過量投資造成了產(chǎn)能過剩，它們有 足夠的能力承接合同加工。 原料藥規(guī)模大，品種多中國已經(jīng)是世界上最大的原料藥生產(chǎn)國，可以生產(chǎn)的原料藥品種高達(dá) 1500 種，國外制藥企業(yè)且很容易找到自己所需要的加工公司。而原料藥又是生產(chǎn)制劑 的基礎(chǔ)，中國的制劑加工企業(yè)本身就有可能生產(chǎn)所需要的 API，或者可以和其他 原料藥生產(chǎn)企業(yè)結(jié)成良好的產(chǎn)品配套關(guān)系或聯(lián)盟，形成藥品研發(fā)、原料藥生產(chǎn)和 制劑生產(chǎn)的產(chǎn)業(yè)鏈，為制劑的快速上市、穩(wěn)定生產(chǎn)提供保證，也可以降低制劑的 生產(chǎn)成本。 政策法規(guī)的完善境外合同加工政策放寬： 2005 年年底，中國食品藥品監(jiān)督管理局出臺了經(jīng) 修改的《接受境外制藥廠商委托加工藥品備案管理規(guī)定》，根據(jù)該規(guī)定，加工藥 品所需來自境外的原料藥、裸包裝制劑、輔料和包裝材料等物料，無須辦理進(jìn)口 注冊和進(jìn)口備案手續(xù)。知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)逐步與國際接軌：中國加入 WTO 后，簽署了相關(guān)協(xié)議，包括 保護(hù)藥品知識產(chǎn)權(quán)的《與貿(mào)易有關(guān)的知識產(chǎn)權(quán)協(xié)定》（TRIPS）。并在 1992 年與2000 年先后修改了《專利法》。第三次專利法的修改也將于 2009 年 10月1 日施 行，此次修改旨在切實(shí)加強(qiáng)知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)，推動我國自主創(chuàng)新能力的提高，使中 國知識產(chǎn)權(quán)政策與國際接軌。據(jù)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報報道[8]，華永道會計師事務(wù)所（PwC）2008 年 10 月發(fā)表名為《亞洲醫(yī)藥外包的變化動態(tài)：你會調(diào)整你的目光嗎？》的報告中，將中國列為醫(yī) 藥外包的最佳選擇地，排名稍高于印度。PwC 是根據(jù)對亞洲每個地區(qū)運(yùn)行成本、 風(fēng)險和市場機(jī)會等指標(biāo)的分類來列出這份排名表的。第五章 CMO的一般流程介紹通過前面的闡述，我們了解到國際制藥 CMO 市場正在逐年壯大，CMO 能 幫助解決目前中國制藥業(yè)國際化所面臨的許多問題，而且中國制藥業(yè)有很多有利 的條件吸引國外有生產(chǎn)外包需求的企業(yè)。面對這樣一個良好的國際化機(jī)遇，中國 的制藥企業(yè)應(yīng)該努力爭取這個機(jī)會。機(jī)會永遠(yuǎn)只會留給那些有準(zhǔn)備的人，知己知 彼，百戰(zhàn)不殆。筆者在此就國外制藥企業(yè)生產(chǎn)外包項目的一般流程做一個簡單介 紹，制藥企業(yè)只有熟悉 CMO 流程，才能了解國外企業(yè)在選擇 CMO 時的關(guān)注點(diǎn)， 了解成為一個具有吸引力的 CMO 所需具備的條件，也才能在合同加工過程中把 握時機(jī)，有目的地學(xué)習(xí)相關(guān)技術(shù)與法規(guī)知識，積累國際化經(jīng)驗(yàn)，最終讓自己的產(chǎn) 品真正走向國際市場。國外制藥公司在考慮進(jìn)行一項生產(chǎn)外包項目時，一般遵循的流程如下圖：l 技術(shù)資料轉(zhuǎn)移l 設(shè)備評估與安裝/確認(rèn)l 分析方法驗(yàn)證l 清潔驗(yàn)證l 工藝放大與驗(yàn)證l 穩(wěn)定性試驗(yàn)l 美國官方現(xiàn)場檢查 批準(zhǔn)前檢查范圍；六大系統(tǒng) 檢查l 歐洲官方現(xiàn)場檢查項目評估技術(shù)轉(zhuǎn)移注冊申報官方現(xiàn)場檢查CMO持續(xù)管理l 尋找合適的CMO 軟硬件條件；產(chǎn)品不同生命 周期的關(guān)注點(diǎn)l 現(xiàn)場審計CMO現(xiàn)場審計內(nèi)容；常見問題l 質(zhì)量協(xié)議、保密協(xié)議l 歐美原料藥申報的異 同點(diǎn)l 歐美制劑注冊與審批l 上市后生產(chǎn)變更申報 歐美的異同點(diǎn)l 獲批前的管理l 獲批后的管理圖一 合同加工（CMO）流程圖 CMO項目評估當(dāng) CMO 項目確定后，國外制藥公司首先就是要尋找到一個合適的 CMO 合 作伙伴進(jìn)行合同加工，在這個階段，包括 CMO 的篩選、對目標(biāo) CMO 進(jìn)行評估、 確定合適的 CMO 以及與 CMO 簽訂質(zhì)量協(xié)議、保密協(xié)議或長期合作合同。 尋找合適的CMO需要考慮的因素制藥公司在選擇合適的 CMO 時，既要考慮成本低廉滿足生產(chǎn)需要，又要防 止可能出現(xiàn)的各種風(fēng)險，比如因質(zhì)量問題而失去藥品上市權(quán)的風(fēng)險；核心技術(shù)泄 密、知識產(chǎn)權(quán)受到挑戰(zhàn)的風(fēng)險；以及加工產(chǎn)品的市場受到?jīng)_擊的風(fēng)險等。所以往 往需要考慮很多因素，以降低風(fēng)險。這些因素總體可分為硬件軟件兩方面。硬件條件方面包括：公司地理環(huán)境、交通運(yùn)輸、設(shè)備設(shè)施規(guī)模、生產(chǎn)能力、 財務(wù)狀況的穩(wěn)定性、成本、對意外事件的承受能力等。軟件條件方面包括：GMP符合性、公司誠信度、交貨時間、產(chǎn)品質(zhì)量、管 理層的理念、所需技術(shù)資料是否迅速可得、技術(shù)開發(fā)能力（尤其是否有特殊的工 藝技能）、工藝優(yōu)化能力、溝通是否順暢、相互關(guān)系、完整的技術(shù)服務(wù)以及EHS 管理等。雖然成本壓力是促使制藥行業(yè)合同加工發(fā)展的主要原因，但成本并不是制藥 企業(yè)在選擇CMO時考慮的第一因素。據(jù)來自Contract Pharma的“2008年外包年度 調(diào)查”（2008 Outsourcing Survey） 的報告顯示[9] ，在眾多影響決定合同加工商 的因素中，排名前五位的順序依次為產(chǎn)品質(zhì)量、GMP符合性、誠信、交貨時間和 成本。在產(chǎn)品生命周期的不同階段，制藥公司在選擇合同加工商所重點(diǎn)考慮的因素 也各不相同。（見圖二）從產(chǎn)品研發(fā)階段到產(chǎn)品上市早期，制藥公司目標(biāo)是如何盡快獲取產(chǎn)品上市 權(quán)，此時在選擇CMO時主要考慮產(chǎn)品的交貨時間、生產(chǎn)技術(shù)開發(fā)能力、是否具有 特殊的工藝技能、快速反應(yīng)能力、地理位置足夠方便以及確保一次性通過官方檢 查的質(zhì)量體系（GMP符合性）等。在產(chǎn)品銷售上升階段，由于產(chǎn)能的擴(kuò)大，制藥公司需要CMO來補(bǔ)充其日益銷售增長的產(chǎn)能需求，或者需要利用CMO的新的生產(chǎn)技術(shù)來提高產(chǎn)率。還有因?yàn)榧?術(shù)轉(zhuǎn)移涉及的知識產(chǎn)權(quán)問題，此時選擇CMO主要考慮的是信譽(yù)可靠度、生產(chǎn)規(guī) 模、產(chǎn)品的質(zhì)量、GMP符合性以及是否有特定工藝技術(shù)等。在產(chǎn)品成熟階段，產(chǎn)品銷售量基本處于平衡，維持較高水平，通常此時產(chǎn)品 專利已經(jīng)或?qū)⒁狡?，仿制藥開始介入，產(chǎn)品成本成為主要考慮的因素，此時考 慮的主要因素有生產(chǎn)規(guī)模、成本、產(chǎn)品質(zhì)量、信譽(yù)度、GMP符合性。研發(fā)階段上市早期上升階段成熟階段衰退階段在產(chǎn)品衰退階段，此時產(chǎn)量開始下降，價格也日趨下降，產(chǎn)品的成本、產(chǎn)品 的質(zhì)量及GMP的符合性是此階段選擇CMO的主要考慮因素。?上市/交貨時間?誠信?高產(chǎn)量?低成本?技術(shù)開發(fā)能力?高質(zhì)量?低成本?高質(zhì)量?特殊工藝技能?快速反應(yīng)?高產(chǎn)量技能?高質(zhì)量?GMP 符合 性?GMP 符合 性性 時 間 圖二 產(chǎn)品生命周期不同階段，選擇CMO考慮的主要因素 資料來源：ISPE[13]另外值得一提的是，EHS管理往往是中國制藥公司容易忽視的地方，但EHS 越來越成為大型制藥公司選擇CMO時所考慮的重要因素。這是因?yàn)樾碌乃幤吩?來越具有高強(qiáng)的效能和毒性，生產(chǎn)或處理這些危險化學(xué)品具有很大的風(fēng)險，沒有 人愿意承受EHS管理問題帶來的事故風(fēng)險。制藥公司選擇CMO時，一般會根據(jù)自己的需求，向合同加工商們發(fā)放問卷調(diào)查，并根據(jù)問卷調(diào)查的結(jié)果初步篩選出符合項目時間進(jìn)展等需求的適合的合同 加工商。附錄二是一份某國外公司就某外包服務(wù)項目對合同加工商的意向調(diào)查 表，時間調(diào)查表和價格調(diào)查表，從中可了解國外制藥公司在選擇CMO的關(guān)注點(diǎn)。做為想要成為CMO的企業(yè)，如果具有良好的聲譽(yù)，能提供DMF文件、COS 證書、相關(guān)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的GMP證書或有國際認(rèn)證經(jīng)驗(yàn)，提供符合USP或EP的產(chǎn)品 樣品，提供合適的產(chǎn)品價格，并在相互溝通中積極坦誠，展現(xiàn)自己的業(yè)務(wù)水平和 相關(guān)法規(guī)意識，往往會贏來國外生產(chǎn)外包公司的青睞。當(dāng)然企業(yè)在努力爭取合同 加工的同時也要具備風(fēng)險防范的意識，應(yīng)考察委托方的品牌信譽(yù)度、對市場的占 有率及市場預(yù)測能力和銷售能力，以防止因產(chǎn)品銷售不暢時削減對產(chǎn)品的訂貨量 而帶來的原材料積壓、大量資金被占用的風(fēng)險。 現(xiàn)場質(zhì)量審計CMO當(dāng)制藥公司與目標(biāo) CMO 早期溝通達(dá)成一定意向，并且所提供的樣品經(jīng)過分 析評估合格，在正式達(dá)成協(xié)議之前，需要制藥公司的相關(guān)人員對 CMO 進(jìn)行現(xiàn)場 質(zhì)量審計與評估。對于這種審計不能掉以輕心，檢查結(jié)果如果不好，則直接影響 到是否成為 CMO，或者將項目時間嚴(yán)重推遲。 審計的內(nèi)容 現(xiàn)場檢查包括：質(zhì)量管理體系、倉庫、生產(chǎn)設(shè)施、輔助系統(tǒng)（工藝用水制備、HAVC 系統(tǒng)等）以及實(shí)驗(yàn)室條件等硬件設(shè)施及其管理。 經(jīng)常被查到的文件包括：變更控制、偏差調(diào)查、OOS、培訓(xùn)、合格供應(yīng)商確認(rèn)、年度質(zhì)量回顧（PQR）、驗(yàn)證主計劃（VMP）、設(shè)備確認(rèn)、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn) 證、分析方法驗(yàn)證、工藝用水監(jiān)測記錄、環(huán)境監(jiān)測記錄、批生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄 等。歐美制藥公司審計人員質(zhì)量審計的依據(jù)：252。 API：ICHQ7A 或 EUGMP Annex II，具體檢查內(nèi)容請參見附錄三：某國 外公司在審計時所采用的檢查表。252。 制劑：cGMP 或 EUGMP Annex I制藥檢查合作組織 PIC/S 是個對檢查員進(jìn)行培訓(xùn)的機(jī)構(gòu)，并出臺檢查審計的 指南，力求各成員國檢查人員執(zhí)行統(tǒng)一的評判標(biāo)準(zhǔn)，也為制藥公司的實(shí)際操作起 到指導(dǎo)性的作用。企業(yè)可以從 PIC/S 的網(wǎng)站（）上獲得 有關(guān)對 API、QC 實(shí)驗(yàn)室、設(shè)施設(shè)備等審計的檢查清單。 審計時制藥企業(yè)經(jīng)常出現(xiàn)的問題 筆者作為一家外企供應(yīng)商審計員曾審計過許多國內(nèi)的 API 企業(yè)和一些制劑企業(yè)，在審計中，筆者發(fā)現(xiàn)有些問題是國內(nèi)制藥企業(yè)普遍存在的，本文在此就偏 差調(diào)查、整改與預(yù)防措施（CAPA）問題做重點(diǎn)討論。有關(guān)偏差調(diào)查與 CAPA 常出現(xiàn)的問題有：252。 生產(chǎn)上隨時出現(xiàn)的操作偏差或未做記錄或未做調(diào)查/評估，只對收率超標(biāo) 或者中間體、成品檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)時進(jìn)行調(diào)查。比如：生產(chǎn)過程中因?yàn)樵O(shè) 備偶然故障停止了二十分鐘；注射液罐裝過程中發(fā)生碎瓶，停機(jī)清理； 工藝參數(shù)（溫度、壓力等）短時間發(fā)生偏移等，很少在記錄上反映出來， 也沒有評估這些偏差對產(chǎn)品質(zhì)量帶來的影響。252。 調(diào)查不徹底、不深入，流于形式，真正的原因沒有挖掘出來。很多情況 都簡單歸因于人員操作不慎或設(shè)備故障，設(shè)備故障的描述也不夠具體。252。 CAPA 簡單，企業(yè)慣用的整改措施就是對操作工進(jìn)行培訓(xùn)，但培訓(xùn)后， 還依然發(fā)現(xiàn)同樣的問題再發(fā)生。沒有對 CAPA 進(jìn)行跟蹤檢查，對其有效 性沒有定期回顧評估，一般只跟蹤到整改措施已落實(shí)、已發(fā)生的偏差得 以糾正為止。當(dāng)一個偏差出現(xiàn)時，應(yīng)及時記錄，并由 QA 組織相關(guān)人員進(jìn)行調(diào)查，從人員、 設(shè)備、操作方法、物料、環(huán)境多方面收集盡可能多的信息，參考比較過去出現(xiàn)的 同類型偏差，有必要時采用試驗(yàn)?zāi)M生產(chǎn)情況來分析，還可以運(yùn)用一些查因工具（如魚骨圖、FMEA 等）進(jìn)行分析，用客觀的數(shù)據(jù)來判斷原因，不能猜測，從大 量信息中找到發(fā)生偏差的根本原因。注意偏差原因很可能并不單一，采取的整改 措施也不能簡單唯一，有可能要連續(xù)采取一系列的措施，需配置一定的資源才能 解決問題。偏差調(diào)查的流程參見圖三。CAPA 措施要達(dá)到三層目的：a）處理已發(fā)生的偏差；b）消除產(chǎn)生問題的根本原因，防止同樣偏差的再發(fā)生；c）根據(jù)趨勢分析，發(fā)現(xiàn)潛在的可能原因，預(yù) 防可能出現(xiàn)的偏差。CAPA 措施應(yīng)在公司管理層的參與下，由質(zhì)量部門人員定期 回顧評估其有效性，監(jiān)控所采取的措施是否有效改正了偏差，有沒有再出現(xiàn)同類 型的偏差。調(diào)查方法：s 人員談話s 記錄審核s 檢查/測試s 觀察操作s 回顧類似偏差查因方法：s 魚骨圖s 五個為什么s 故障模型和效 果分析（FMEA）s 頭腦風(fēng)暴CAPA 計劃：s 執(zhí)行整改措施s 人員責(zé)任s 目標(biāo)日期s 有效性檢查s 執(zhí)行的客觀評 估QA 審核批 準(zhǔn)偏差調(diào)查質(zhì)量保證的過程監(jiān)控圖三 偏差調(diào)查流程圖 資料來源：BioPharm International[14]中國制藥企業(yè)經(jīng)常出現(xiàn)的問題還包括： 倉庫：沒有物料到貨時的檢查記錄；合格供應(yīng)商清單中有些只有中間貿(mào)易商的名稱而沒有生產(chǎn)廠家的名稱；大宗固體原料多個廠家批號混放在一起，不是每 件都貼放行標(biāo)簽；沒有取樣間或無清潔記錄；控溫庫未做溫濕度的分布驗(yàn)證或數(shù) 據(jù)收集不全；沒有磅秤的日常校驗(yàn)或校驗(yàn)未涵蓋日常稱量范圍；部分物料被儲存 在其他不符合 GMP 要求的地方不供檢查等。很多企業(yè)對倉庫管理、廠房設(shè)施的 維護(hù)保養(yǎng)不太重視，這樣的缺陷也可以導(dǎo)致關(guān)鍵缺陷而被否決，不可忽視。生產(chǎn)：未對關(guān)鍵工序、工藝參數(shù)、過程控制進(jìn)行評估；未對中間品的儲存時 間進(jìn)行限制；返工未經(jīng)相關(guān)人員批