干細胞制劑質(zhì)量控制指導原則(編輯修改稿)
2025-08-03 13:52 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 態(tài)性及特定生物學活性等，對制劑進行細胞純度或均一性的檢測。對胚胎干細胞及iPS細胞植入人體前的終末誘導分化產(chǎn)物，必須進行細胞純度和/或分化均一性的檢測。對于需要混合使用的干細胞制劑，需對各獨立細胞來源之間細胞表面標志物、細胞活性、純度和生物學活性均一性進行檢驗和控制。（4）無菌試驗和支原體檢測應依據(jù)現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》中的生物制品無菌試驗和支原體檢測規(guī)程，對細菌、真菌及支原體污染進行檢測。（5）細胞內(nèi)外源致病因子的檢測應結(jié)合體內(nèi)和體外方法，根據(jù)每一細胞制劑的特性進行人源及動物源性特定致病因子的檢測。如使用過牛血清，須進行牛源特定病毒的檢測；如使用胰酶等豬源材料，應至少檢測豬源細小病毒；如胚胎干細胞和iPS細胞在制備過程中使用動物源性滋養(yǎng)細胞，需進行細胞來源相關特定動物源性病毒的全面檢測。另外還應檢測逆轉(zhuǎn)錄病毒。（6）內(nèi)毒素檢測應依據(jù)現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》中的內(nèi)毒素檢測規(guī)程，對內(nèi)毒素進行檢測。（7）異常免疫學反應檢測異體來源干細胞制劑對人總淋巴細胞增殖和對不同淋巴細胞亞群增殖能力的影響，或?qū)ο嚓P細胞因子分泌的影響，以檢測干細胞制劑可能引起的異常免疫反應。（8）致瘤性對于異體來源的干細胞制劑或經(jīng)體外復雜操作的自體干細胞制劑，須通過免疫缺陷動物體內(nèi)致瘤試驗，檢驗細胞的致瘤性。（9）生物學效力試驗可通過檢測干細胞分化潛能、誘導分化細胞的結(jié)構(gòu)和生理功能、對免疫細胞的調(diào)節(jié)能力、分泌特定細胞因子、表達特定基因和蛋白等功能，判斷干細胞制劑與治療相關的生物學有效性。對間充質(zhì)干細胞，無論何種來源，應進行體外多種類型細胞（如成脂肪細胞、成軟骨細胞、成骨細胞等）分化能力的檢測，以判斷其細胞分化的多能性（Multipotency）。對未分化的胚胎干細胞和iPS細胞，須通過體外擬胚胎體形成能力，或在SCID鼠體內(nèi)形成畸胎瘤的能力，檢測其細胞分化的多能性（Pluripotency）。除此以外，作為特定生物學效應試驗，應進行與其治療適應證相關的生物學效應檢驗。（10）培養(yǎng)基及其他添加成分殘余量的檢測應對制劑制備過程中殘余的、影響干細胞制劑質(zhì)量和安全性的成分，如牛血清蛋白、抗生素、細胞因子等進行檢測。 放行檢驗項目申請者應根據(jù)上述質(zhì)量檢驗各項目中所明確的檢驗內(nèi)容及標準，針對每一類型干細胞制劑的特性，制定放行檢驗項目及標準。放行檢驗項目應能在相對短的時間內(nèi)，反映細胞制劑的質(zhì)量及安全信息。由專業(yè)細胞檢驗機構(gòu)/實驗室進行干細胞制劑的質(zhì)量復核檢驗，并出具檢驗報告。（四）干細胞制劑的質(zhì)量研究在滿足上述干細胞制劑質(zhì)量檢驗要求的基礎上，建議在臨床前和臨床研究各階段，利用不同的體外實驗方法對干細胞制劑進行全面的安全性、有效性及穩(wěn)定性研究。 生長活性和狀態(tài)生長因子依賴性的檢測：在培養(yǎng)生長因子依賴性的干細胞時，需對細胞生長行為進行連續(xù)檢測，以判斷不同代次的細胞對生長因子的依賴性。若細胞在傳代過程中，特別是在接近高代次時，失去對生長因子的依賴，則不能再繼續(xù)將其視為合格的干細胞而繼續(xù)培養(yǎng)和使用。 致瘤性和促瘤性由于大多數(shù)間充質(zhì)干細胞制劑具有相對的弱致瘤性，建議在動物致瘤性試驗中，針對不同類型的干細胞，選擇必要數(shù)量的細胞和必要長的觀察期。在動物致瘤性試驗不能有效判斷致瘤性時，建議檢測與致瘤性相關的生物學性狀的改變，如細胞對生長因子依賴性的改變、基因組穩(wěn)定性的改變、與致瘤性密切相關的蛋白（如癌變信號通路中的關鍵調(diào)控蛋白）表達水平或活性的改變、對凋亡誘導敏感性的改變等，以此來間接判斷干細胞惡性轉(zhuǎn)化的可能性。目前，普遍認為間充質(zhì)干細胞“不致瘤”或具有“弱致瘤性”，但不排除其對已存在腫瘤的“促瘤性”作用。因此，建議根據(jù)各自間充質(zhì)干細胞制劑的組織來源和臨床適應證的不同，設計相應的試驗方法，以判斷其制劑的“促瘤性”。 生物學效應隨著研究的進展，建議針對臨床治療的適應證，不斷研究更新生物學效應檢測方法。如研究介導臨床治療效應的關鍵基因或蛋白的表達，并以此為基礎提出與預期的生物學效應相關的替代性生物標志物（Surrogate Biomarker）。應進行干細胞制劑在儲存（液氮凍存和細胞植入前的臨時存放）和運輸過程中的穩(wěn)定性研究。檢測項目應包括細胞活性、密度、純度、無菌性等。根據(jù)干細胞制劑穩(wěn)定性試驗結(jié)果，確定其制劑的保存液成份與配方、保存及運輸條件、有效期，同時確定與有效期相適應的運輸容器和工具，
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