04-凍干工藝培訓(xùn)教材第二章、真空冷凍干燥原理(編輯修改稿)
2025-07-26 06:55 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 （可根據(jù)制品要求而定）以下，就可以開始給制品加熱，為產(chǎn)品升華提供能量，且凍干箱內(nèi)的真空度應(yīng)控制在1030Pa之間最有利于熱量的傳遞，利于升華的進(jìn)行。第一階段升華干燥是冷凍干燥的關(guān)鍵階段，大部分的水在這一階段被升華。若控制不好，會(huì)直接影響產(chǎn)品的外觀質(zhì)量和凍干時(shí)間。若擱板的溫度過(guò)高，擱板向產(chǎn)品提供的熱量大于水分升華所吸收的熱量，則產(chǎn)品溫度持續(xù)上升，當(dāng)產(chǎn)品溫度超過(guò)其共熔點(diǎn)時(shí)，則產(chǎn)生噴瓶或瓶底變空的現(xiàn)象，影響產(chǎn)品的外觀質(zhì)量。賦形劑的選擇和用量對(duì)凍干生化藥品的外觀影響很大。由于各個(gè)產(chǎn)品的性質(zhì)不相同、配方各不同、離子濃度各不相同，對(duì)賦形劑選擇和用量要求各不一樣，若控制不好，凍干后的產(chǎn)品外觀成為不易溶解的蜂窩狀或粉狀，而不能成為結(jié)構(gòu)疏松、易于溶解的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，影響藥品的外觀質(zhì)量。但由于產(chǎn)品升華時(shí)，升華面不是固定的。而是在不斷的變化，并且隨著升華的進(jìn)行，凍結(jié)產(chǎn)品越來(lái)越少。因此造成對(duì)產(chǎn)品溫度測(cè)量的困難，利用溫度計(jì)來(lái)測(cè)量均會(huì)有一定的誤差?？梢岳脷鈮簻y(cè)量法來(lái)確定升華時(shí)產(chǎn)品的溫度，把凍干箱和冷凝器之間的閥門迅速地關(guān)閉1－2秒的時(shí)間（切不可太長(zhǎng)）。然后又迅速打開，在關(guān)閉的瞬間觀察凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)升高情況，計(jì)下壓強(qiáng)升高到某一點(diǎn)的最高數(shù)值。從冰的不同溫度的飽和蒸汽壓曲線或表上可以查出相應(yīng)數(shù)值，這個(gè)溫度值就是升華時(shí)產(chǎn)品的溫度。產(chǎn)品的溫度也能通過(guò)對(duì)升華產(chǎn)品的電阻的測(cè)量來(lái)推斷。如果測(cè)得產(chǎn)品的電阻大于共熔點(diǎn)時(shí)的電阻數(shù)值，則說(shuō)明產(chǎn)品的溫度低于共熔點(diǎn)的溫度；如果測(cè)得的電阻接近共熔點(diǎn)時(shí)的電阻數(shù)值，則說(shuō)明產(chǎn)品溫度已接近或達(dá)到共熔點(diǎn)的溫度。第一階段干燥結(jié)束可以通過(guò)以下現(xiàn)象判斷：a. 干燥層和凍結(jié)層的交界面到達(dá)瓶底并消失。b. 產(chǎn)品溫度上升到接近產(chǎn)品共溶點(diǎn)的溫度。c. 凍干箱的壓力和冷凝器的壓力接近，且兩者間壓力差維持不變d. 當(dāng)關(guān)閉干燥室與冷凝器之間的閥門時(shí)，壓強(qiáng)上升速率與滲漏相壓器近（需要預(yù)先檢查滲漏的速率）。e. 當(dāng)在多歧管上干燥時(shí)，容器表面上的冰或水珠消失，其溫度達(dá)到環(huán)境溫度。通常在此基礎(chǔ)上還要延長(zhǎng)30分鐘到1小時(shí)的時(shí)間再轉(zhuǎn)到第二步干燥，以保證沒有殘留的冰。三、解析干燥（第二階段干燥）解析干燥也稱第二階段干燥。在第一階段干燥結(jié)束后，產(chǎn)品內(nèi)還存在10%左右的水分吸附在干燥物質(zhì)的毛細(xì)管壁和極性基團(tuán)上，這一部分的水是未被凍結(jié)的。當(dāng)它們達(dá)到一定含量，就為微生物的生長(zhǎng)繁殖和某些化學(xué)反應(yīng)提供了條件。實(shí)驗(yàn)證明：即使是單分子層吸附以下的低含水量，也可以成為某些化合物的溶液，產(chǎn)生與水溶液相同的移動(dòng)性和反應(yīng)性。因此為了改善產(chǎn)品的貯存穩(wěn)定性，延長(zhǎng)其保存期，需要除去這些水分。這就是解析干燥的目的。 由于這一部分水分是通過(guò)范德華力、氫鍵等弱分子力吸附在藥品上的結(jié)合水，因此要除去這部分水，需要克服分子間的力，需要更多的能量。此時(shí)可以把制品溫度加熱到其允許的最高溫度以下（產(chǎn)品的允許溫度視產(chǎn)品的品種而定，一般為25℃40℃左右。病毒性產(chǎn)品為25℃，細(xì)菌性產(chǎn)品為30℃，血清、抗菌素等可高達(dá)40℃），維持一定的時(shí)間（由制品特點(diǎn)而定），使殘余水分含量達(dá)到預(yù)定值，整個(gè)凍干過(guò)程結(jié)束。如果制品共晶點(diǎn)較高，系統(tǒng)的真空度也能保持良好，凝結(jié)器的制冷能力充裕，則也可采用一定的升溫速度，將擱板溫度升高至允許的最高溫度，直至凍干結(jié)束，但也需保證制品在大量升華時(shí)的溫度不得超過(guò)共晶點(diǎn)。 在解析干燥階段由于產(chǎn)品內(nèi)逸出水份的減少，冷凝器溫度的下降又引起系統(tǒng)內(nèi)水蒸氣壓力的下降，這樣往往使凍干箱的總壓力下降到低于10Pa，這就使凍干箱內(nèi)對(duì)流的熱傳遞幾乎消失。為了改進(jìn)凍干箱傳熱，使產(chǎn)品溫度較快地達(dá)到最高允許溫度，以縮短解析干燥階段時(shí)間，要對(duì)凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)進(jìn)行控制，控制的壓強(qiáng)范圍在15～30Pa之間。產(chǎn)品溫度到達(dá)許可溫度之后，為了進(jìn)一步降低產(chǎn)品內(nèi)的殘余水份含量，需要恢復(fù)高真空度，同時(shí)，冷凝器由于負(fù)荷減少也達(dá)到了極限低溫，這樣凍干箱和冷凝器之間水蒸氣壓力差達(dá)到了最大值。這種狀況非常有利于產(chǎn)品內(nèi)殘余水份的逸出。由于凍干藥品中的殘留水分對(duì)凍干生化藥品的影響很大，殘留水分過(guò)多，生化活性物質(zhì)容易失活，大大降低了穩(wěn)定性?？刂苾龈伤幤分械臍埩羲?，關(guān)鍵在于第二階段再干燥的控制。在這一階段中，溫度要選擇能允許的最高溫度；真空度的控制盡可能提高，有利于殘留水分的逸出；持續(xù)的時(shí)間越長(zhǎng)越好，一般過(guò)程需要46小時(shí)；對(duì)自動(dòng)化程度較高的凍干機(jī)可采取壓力升高試驗(yàn)對(duì)殘留水分進(jìn)行控制，保證凍干藥品的水分含量少于3%。第三節(jié) 凍干曲線的制定生物制品的冷凍干燥產(chǎn)品，需要有一定的物理形態(tài)、均一的顏色、合格的殘余水份含量、良好的溶解性、高的存活率或效價(jià)，長(zhǎng)的保存期。因此，不僅要對(duì)配制過(guò)程和凍干后的密封保存進(jìn)行控制。更重要的是對(duì)冷凍干燥過(guò)程的每一階段的各參數(shù)進(jìn)行全面的控制，才能得到優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品。凍干曲線和時(shí)序就是進(jìn)行冷凍干燥過(guò)程控制的基本依據(jù)。凍干曲線就是表示凍干過(guò)程中產(chǎn)品的溫度、壓力隨時(shí)間變化的關(guān)系曲線；凍干時(shí)序是在凍干過(guò)程中不同時(shí)間，各種設(shè)備的啟閉運(yùn)行情況。凍干加工中最重要的過(guò)程參數(shù)是制品的溫度和干燥箱內(nèi)的壓力。對(duì)于某一具體的凍干機(jī)，由于制品的溫度與擱板溫度或箱內(nèi)空間溫度有一定依從關(guān)系，許多設(shè)備又不能控制產(chǎn)品表面的壓力，所以實(shí)踐中凍干曲線往往用擱板溫度（或箱內(nèi)空間溫度）與時(shí)間的關(guān)系曲線來(lái)表示。為了監(jiān)測(cè)凍干過(guò)
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