【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 反應(yīng)條件的不同可制得活性各異的不同型號(hào)的Raney鎳催化劑。如W1—W7型、T型、W型和改良型等。一般在中性或弱酸性條件下應(yīng)用。酸性條件下活性降低，pH3時(shí)活性消失。Raney鎳在干燥狀態(tài)下自燃。制備好的Raney鎳宜浸泡于乙醇或蒸餾水中，不同儲(chǔ)存溶劑與骨架鎳催化劑的活性消退關(guān)系如下[29]:圖1l鎳催化劑的活性消退貴金屬把和鉑在硝基芳烴催化加氫的反應(yīng)中應(yīng)用也較為廣泛。其共同特點(diǎn)是催化活性強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，適用于中性或酸性反應(yīng)條件。但Pt價(jià)格昂貴，限制了它在工業(yè)上的應(yīng)用。Pd的活性介于Pt與Ni之間。其中以Pd/C催化劑最常用，價(jià)格較便宜，具有一定的生產(chǎn)使用價(jià)值。通常將Pd等貴金屬催化劑負(fù)載在載體上，做成負(fù)載型催化劑，負(fù)載型催化劑可提高反應(yīng)活性，降低生產(chǎn)成本，反應(yīng)條件也比較緩和。如以交換樹脂為負(fù)載的Pd催化劑和常用的C催化劑。把炭催化劑是催化加氫中常用的催化劑之一，它是通過(guò)浸漬的方法使活性組份把均勻負(fù)載在活性炭上面制成，它具有加氫轉(zhuǎn)化率高，選擇性強(qiáng)和反應(yīng)壓力低等特點(diǎn)，廣泛用于石油化工、醫(yī)藥工業(yè)。近年來(lái)報(bào)道的新型催化體系還有:Andreas. Beyer[30]等人包含膜的把負(fù)載與聚丙烯酸上，劉志東等乙[31]將鉑吸附在活性炭上。楊斌等[32]將雙金屬催化劑吸附在聚合物上，–。[33]制備研究了系列細(xì)小Ni–Co–B催化劑，其將硝基還原為氨基的轉(zhuǎn)化率可達(dá)95%。新近發(fā)展的催化修飾劑有Pt–Pb–CaCO3和H3PO2修飾的Pt–C催化劑。Pt–Pb–CaCO3在存在有FeC12和的條件下在甲乙酮可以達(dá)到最佳催化效果。H3PO2修飾的Pt–C催化劑在Vo(acac)2作為促進(jìn)劑存在的條件下甲苯–水體系中有極好的催化性能。它們均能在化合物中含有其它如碘、C＝C、C＝N、甚至C≡C官能團(tuán)或基團(tuán)時(shí)以很高的選擇性和產(chǎn)率將硝基芳烴還原為芳胺[34]。在對(duì)芳香族含鹵化合物加氫時(shí)，常常發(fā)生鹵素被脫除的副反應(yīng)。產(chǎn)品收率、純度就會(huì)降低且腐蝕設(shè)備本身。鹵代芳香族硝基化合物加氫，防止脫鹵副反應(yīng)的發(fā)生是關(guān)鍵。這方面的報(bào)道很多，使用的脫鹵抑制劑有磷酸三苯酯，三苯基亞磷酸，堿性添加劑、甲瞇鹽[35]、噬哇[36]、雙氰胺[37]等，也有將催化劑預(yù)先毒化處理的方法，或采用改性催化劑[38]。浙江工業(yè)大學(xué)催化加氫研究中心重點(diǎn)研究了加氫還原含鹵硝基苯的催化劑及其液相加氫反應(yīng)性能，研究制備了系列改性鎳催化劑、非晶態(tài)合金催化劑和以碳納米管為載體的負(fù)載型金屬催化劑，其篩選出的改性鎳催化劑及其相應(yīng)的液相加氫合成含氯苯胺的技術(shù)已開始應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)二氯代苯胺[[39]。高純胺的制備過(guò)程中如在加氫過(guò)程中或反應(yīng)結(jié)束時(shí)生成了相當(dāng)數(shù)量的芳基短膠，會(huì)導(dǎo)致某些不需要的偶氮或氧化偶氮物生成。針對(duì)這一問(wèn)題，有專利[40]報(bào)道了在催化劑中添加少量的釩或釩的化合物可基本上阻止輕胺在芳香族化合物催化加氫過(guò)程中的聚集，所添加的釩化合物易于溶解或分散在反應(yīng)介質(zhì)中加氫效果非常好。如在300mL高壓釜中，以無(wú)水四氫吠喃，5%Pb/C和NH4VO3為催化劑，催化還原2–硝基–N–甲基–N–環(huán)己基苯磺酞胺。結(jié)果氨基化合物產(chǎn)率100%，整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中沒(méi)有經(jīng)胺生成。但如果不加NH4VO3，氨基化合物產(chǎn)率為84%，輕胺生成率為14%，反應(yīng)過(guò)程中經(jīng)胺最大濃度為41%。國(guó)外有諸多專利報(bào)道釩或釩的化合物在硝基催化加氫中的這種作用。工業(yè)上期望催化劑能在使用過(guò)程中保持活性經(jīng)久不變，這在實(shí)際上是不可能做到的，催化劑在催化過(guò)程中必然會(huì)發(fā)生某些不可逆的化學(xué)與物理變化，導(dǎo)致性能下降，以及不可避免的機(jī)械損傷。因此探討其下降原因，找出克服對(duì)策，也是催化劑研究開發(fā)的主要方向之一，在這方面稍有改善，就會(huì)獲得顯著的經(jīng)濟(jì)效益。第四節(jié) 本課題研究的內(nèi)容及意義芳硝基化合物催化加氫技術(shù)是代替?zhèn)鹘y(tǒng)化學(xué)還原法的新技術(shù)，產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)，收率高，無(wú)三廢。可應(yīng)用于染料，農(nóng)藥，醫(yī)藥及中間體行業(yè)，是國(guó)家大力提倡的綠色、環(huán)?；どa(chǎn)技術(shù)。隨著國(guó)家環(huán)保要求的法制化，產(chǎn)品質(zhì)量的高純化，催化加氫技術(shù)，具有廣闊的前景。本課題重點(diǎn)研究了催化加氫技術(shù)在醫(yī)藥合成過(guò)程中的應(yīng)用。選用現(xiàn)在工業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用較廣、催化活性較好、市場(chǎng)價(jià)格便宜的Raney–Ni做加氫催化劑，對(duì)普魯卡因和對(duì)氨基苯甲酸正丁酯合成的催化加氫工藝條件進(jìn)行了探討，并初步研究了對(duì)氨基苯甲酸的催化加氫合成。第二章 液相催化加氫法制取普魯卡因第一節(jié) 普魯卡因的理化性質(zhì)及其應(yīng)用 普魯卡因簡(jiǎn)介普魯卡因?yàn)轷ヮ惥植柯樽硭?，是?guó)內(nèi)外臨床廣泛應(yīng)用的基本藥物之一。臨床應(yīng)用上刺激性及毒副性較小，效果好，且吸收快，麻醉時(shí)間短。近年來(lái)，其臨床新用途不斷增加，市場(chǎng)需求趨旺，日漸引起關(guān)注。它具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、解痙、抗過(guò)敏、恢復(fù)中樞神經(jīng)平衡等作用，還能抑制心臟異位起搏點(diǎn)自律性，擴(kuò)張血管，改善腦血流和腦營(yíng)養(yǎng)，改善微循環(huán)障礙等。普魯卡因和節(jié)青霉素結(jié)合生成的普魯卡因青霉素(普魯卡因青霉素G.，Procaine Penicillin G，Abbocillin DC，Neoproc)是常用的抗菌素和殺菌劑[41]。 普魯卡因理化性質(zhì)從乙醚或石油醚中得到的普魯卡因?yàn)闊o(wú)水片狀或平片白色晶體，熔點(diǎn)61℃，ZOOmL水能溶解19新鮮結(jié)晶出的普魯卡因，易吸濕，能溶于醇、醚、氯仿和苯。從乙醇中結(jié)晶出的二水普魯卡因?yàn)獒槧罹w，熔點(diǎn)51℃，味微苦，舌頭感覺(jué)短暫麻痹[42]。第二節(jié) 普魯卡因合成中間體還原方法普魯卡因的合成原料目前大多采用對(duì)硝基苯甲酸。用對(duì)硝基苯甲酸作原料合成硝基卡因，最后將硝基還原，其合成方法可概括如下所示[43]:概括起來(lái)主要有:(1)酰氯化、成酯。(2)成鹽成酯再胺解。(3)(4)成酯再胺解。(5) 酯化、酯交換及胺解及。(6) 酯化、酯交換:(7)直接酯化?；蚴遣捎?8)先將對(duì)硝基苯甲酸還原成對(duì)氨基苯甲酸后，再直接酯化(9) 酯化及酯交換，(10)成鹽成酯及(11) 酯化再胺解等法。在上述所有這些生產(chǎn)方法中，以對(duì)氨基苯甲酸為起始原料合成普魯卡因副反應(yīng)多，收率低，故較少采用。其它以對(duì)硝基苯甲酸為原料的路線都要經(jīng)過(guò)硝基還原這一步驟，其中應(yīng)用較多的是直接酯化法，以對(duì)硝基苯甲酸和二乙胺基乙醇為原料，以二甲苯為帶水劑，共沸脫水，之后將酯化產(chǎn)物硝基卡因(對(duì)硝基苯甲酸–β–二乙胺基乙酯)還原為普魯卡因(對(duì)氨基苯甲酸–β–二乙胺基乙酯)，再與鹽酸成鹽，即為鹽酸普魯卡因。目前工業(yè)生產(chǎn)方法主要是采用鐵粉還原法，其具體操作過(guò)程為[44]:在反應(yīng)罐中投入含硝基卡因11%的溶液90Okg，–，于35℃攪拌下逐步加入60–100目鐵粉gokg，控制溫度60–70℃反應(yīng)一小時(shí)。過(guò)濾，用3O0kg水洗沉淀，合并濾液與洗液，冷至10–20℃調(diào)至pHS，加硫化鈉液至pH7–8，過(guò)濾除去硫化鐵沉淀，用水洗沉淀，合并濾液與洗液，加碳酸鈉溶液調(diào)至pH8–，去油狀物，–10，析出沉淀，過(guò)濾，得粗品普魯卡因。在用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值得到普魯卡因的過(guò)程中會(huì)有油狀物出現(xiàn)，南京制藥廠又對(duì)本工藝作了進(jìn)一步的改進(jìn)[45]，具體操作如下:用NaOH溶液調(diào)鹽酸硝卡溶液pH3–4，調(diào)好后抽入還原滴加罐，在還原鍋內(nèi)加水，開攪拌升溫加氯化錢，繼續(xù)升溫至90℃，加鐵粉活化后，開始滴加硝卡，溫度控制最高不超過(guò)80℃，控制滴加速度，滴加結(jié)束后加活性碳，保溫脫色冷卻至25℃以下出料，抽濾，水洗鐵泥，合并濾液與洗液，用飽和硫化鈉溶液調(diào)至pH=7，濾除硫化鐵沉淀，濾液降至20℃以下加碳酸鈉飽和溶液沉淀，甩干，得粗品普魯卡因。鐵粉還原法工藝成熟，對(duì)設(shè)備要求低，收率較高，但其純度較低，在產(chǎn)品中殘留有處理過(guò)程中的鐵、硫離子等離子，且生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生大量含芳胺的廢水和鐵泥，環(huán)境污染嚴(yán)重和腐蝕設(shè)備，且體力勞動(dòng)強(qiáng)度大。國(guó)內(nèi)早在上世紀(jì)80年代初就有人提出用催化加氫代替鐵粉還原，而催化加氫還原法的研究則未見(jiàn)有報(bào)道。國(guó)外有專利報(bào)道了用催化加氫制取普魯卡因。催化加氫的路線有兩種，一種是對(duì)堿析硝卡二甲苯溶液直接催化加氫。美國(guó)專利[46]報(bào)道了用pd/C作催化劑催化加氫制取普魯卡因的方法:置130g二甲苯，%Pd/C催化劑，加熱到80–90℃。在7小時(shí)內(nèi)加入544g硝卡二甲苯溶液。出料液用16鮑水、80932%鹽酸萃取。母液中的普魯卡因可回收。另一種是應(yīng)用于酯交換法，酯交換法有兩種方法，一種是利用酯化制備的對(duì)硝基苯甲酸乙酯還原為對(duì)氨基苯甲酸乙酯，再與乙二胺基乙醇酯交換制備普魯卡因，第二種是對(duì)制得對(duì)硝基苯甲酸丁酯催化加氫得對(duì)氨基苯甲酸丁酯，之后與乙二胺基乙醇發(fā)生酯交換反應(yīng)，制取普魯卡因。反應(yīng)中連續(xù)蒸除反應(yīng)中釋放出來(lái)的醇。但第一種酯交換法要求反應(yīng)溫度不能超過(guò)100℃，而第二種酯交換法則沒(méi)有上述限制。德國(guó)專利[47]報(bào)導(dǎo)了通過(guò)對(duì)硝基苯甲酸與正丁醇反應(yīng)，并隨后催化加氫制得對(duì)氨基苯甲酸丁酯，再與二乙氨基乙醇發(fā)生酯交換反應(yīng)而得普魯卡因。酯交換法總的來(lái)說(shuō)工藝路線長(zhǎng)，收率也不高。如果用催化加氫還原法制備普魯卡因，直接對(duì)酯化產(chǎn)物硝基卡因進(jìn)行加氫，使工藝路線縮短，避免了鐵粉還原法中間步驟酸析硝卡及繁瑣的后處理，消除環(huán)境污染。將催化加氫還原法應(yīng)用普魯卡因的生產(chǎn)未見(jiàn)有工業(yè)化報(bào)道。考慮到當(dāng)前許多企業(yè)采用直接酯化法，本論文研究了以Raney鎳為催化劑，將硝基卡因液相催化加氫制備普魯卡因的方法。在一定氫壓下進(jìn)行加氫還原反應(yīng)應(yīng)用與合成鹽酸普魯卡因的方法，探索反應(yīng)的最佳條件，以期將液相催化加氫技術(shù)應(yīng)用于局麻藥鹽酸普魯卡因的合成，取代當(dāng)前使用的鐵粉還原，降低勞動(dòng)強(qiáng)度，緩解對(duì)環(huán)境的污染，實(shí)現(xiàn)鹽酸普魯卡因綠色生產(chǎn)。第三節(jié) 實(shí)驗(yàn)部分 試劑和儀器磁力攪拌高壓釜(，威海新元化工機(jī)械廠)。鎳鋁合金(浙江省上虞市精細(xì)化工園區(qū))。紅外光譜儀(AvATAR–73，Thermonicolet公司)。分光光度計(jì)(7525型，上海棱光技術(shù)有限公司)。顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(XT–4型，北京泰克儀器有限公司)。電子天平(D=，北京賽多利斯天平有限公司)。氫氣(純度%，上海比歐西氣體工業(yè)有限公司)。氫氧化鈉(AR，上海化學(xué)試劑有限公司)。濃鹽酸(AR，上海試劑一廠)。亞硝酸鈉(AR，南京化學(xué)試劑廠)。對(duì)氨基苯磺酸(%，上?；瘜W(xué)試劑廠):甲醇(AR，上海陸都化學(xué)試劑廠)。硝基卡因二甲苯溶液(南京制藥廠):氨水(28%，上?；瘜W(xué)試劑廠)。3mol/L硫酸:5OmLH2SO4(分析純)緩緩加入蒸餾水中，總體積為300mL。中性紅指示液:，過(guò)濾即得。淀粉–K工試紙:把39淀粉與25mL水?dāng)嚭?，傾入225mL沸水中，加lgKI及1g無(wú)水碳酸鈉，再用水稀釋至5O0mL，將濾紙浸泡后，取出晾干[48]。20%氫氧化鈉溶液的配制:稱取32gNa0H，溶于128g水中即得。10%鹽酸的配制:取12OmL濃鹽酸稀釋至, 5OOmL，即得10%鹽酸。[49]:、溶于1L水中，混勻，避光保存，待標(biāo)定。–，溶于20OmL水及3mL氨水中，加2OmL鹽酸及l(fā)gKBr，將溶液冷卻并保持在0–5℃，在搖動(dòng)下，慢慢加入待標(biāo)定的NaNO2溶液，近終點(diǎn)時(shí)取出一小滴溶液，以淀粉KI試紙?jiān)囍廉a(chǎn)生明顯蘭色，即為終點(diǎn)。同時(shí)在同樣條件下做參考實(shí)驗(yàn)，但不加NaNO:以試紙?jiān)囼?yàn)以確定終點(diǎn)。亞硝酸鈉溶液濃度的計(jì)算公式:V一滴定所消耗的亞硝酸鈉溶液的體積(L)G所用基準(zhǔn)試劑對(duì)氨基苯磺酸的質(zhì)量(g)N亞硝酸鈉溶液濃度(mol/L) 實(shí)驗(yàn)步驟，用20mL10%的鹽酸萃取，留水層，加入2g鋅粉和3OmL3mol/L的硫酸，加熱煮沸，冷卻過(guò)濾，用10%鹽酸洗滌，總體積不超過(guò)15OmL，加中性紅，用NaNO2標(biāo)準(zhǔn)溶液滴定。將上述濃度的硝基卡因二甲苯溶液(簡(jiǎn)稱硝卡，下同)(濕重)加入反應(yīng)釜，密閉。先用氮?dú)庵脫Q三次，再用氫氣置換三次，將溫度和壓力升至設(shè)定值，再保持7h，后將溫度冷卻至50℃，卸壓，出料，催化劑回收循環(huán)使用。用一定濃度的鹽酸溶液萃取濾液，取水層，升溫至60℃，保持IOmin，過(guò)濾，濾液用飽和碳酸鈉溶液調(diào)至pH10–，將沉淀過(guò)濾，干燥后稱重，得淡黃色產(chǎn)品。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論芳硝基化合物在骨架鎳催化作用下可以加氫還原為相應(yīng)的芳胺。反應(yīng)方程式為：還原歷程依芳硝基化合物加氫反應(yīng)類推如下:催化劑Pd/C、Raney–Ni均可用做芳硝基化合物催化液相加氫制取芳胺。首先進(jìn)行了催化劑種類(Pd/C和Raney–Ni)的篩選。Pd/C催化活性好，催化還原要求的反應(yīng)條件低，但其循環(huán)次數(shù)少，損失較大，價(jià)格較貴。而Raney–Ni制備方法簡(jiǎn)單，套用次數(shù)多，成本低。10%Pd/、90℃下即可使硝卡轉(zhuǎn)化率達(dá)100%，130℃%。10%Pd/C在較低溫度下顯示出良好的催化活性，而在高溫下骨架鎳與10%Pd/C相差無(wú)幾，均可完全加氫。因此選用Raney–Ni作加氫反應(yīng)的催化劑。Raney–Ni催化劑根據(jù)活化條件的不同而各有差異，一般是由Ni–A1(Ni50%)在Na0H溶液中浸取而得，其型號(hào)有W1–W7了七種，其中W6活性最好，但浸取要求過(guò)高，且使用溫度不能超過(guò)100℃。另外還有改良型骨架鎳等。制備反應(yīng)方程式為:2Ni–Al+2NaoH+2H2O→2NaAIO2十2Ni十3H2↑，此反應(yīng)將大部分鋁除去，形成骨架鎳。本實(shí)驗(yàn)采用Raney鎳的工業(yè)化制備方法。稱取一定量Ni–A1合金，%的NaOH溶液中，溶液量為合金的8倍?？刂迫芤簻囟仍?0士5℃加料完畢，升溫至90士5℃。出料后，靜置，傾去溶液。用7080℃水洗兩次，再用常溫水洗至pH=8–9，之后用無(wú)水乙醇保存，待用。制備好的催化劑可取少許，置于通風(fēng)處放置，待乙醇揮發(fā)后，催化劑可發(fā)生自燃，依此初步檢驗(yàn)催化劑的活性。不同目數(shù)的Ni–A1合金選用同樣的活化條件，其活性是不同的。筆者重點(diǎn)考察了RRRR4型Ni–Al合金活化后的催化活性。發(fā)現(xiàn)R3目Ni–A1合金活化后活性較高。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表