【文章內(nèi)容簡介】 一氯丙酰氯的傅克?；⑴c新戊二醇的催化縮酮化、催化重排、水解等制得布洛芬。反應(yīng)式為： 李興泰等對(duì)傅克酰化進(jìn)行了研究，以無水三氯化鋁與 2 一氯丙酰氯在無溶劑條件下 20~40℃反應(yīng)產(chǎn)生活性絡(luò)合物，然后 15～30℃滴加異丁苯進(jìn)行?；磻?yīng)結(jié)束再加人石油醚，便于分層、水洗及下一步縮酮時(shí)帶水。該工藝的優(yōu)點(diǎn)為：避免了?；瘯r(shí)以石油醚作溶劑其中所含微量芳烴雜質(zhì)所帶來的副產(chǎn)物，或使用二氯乙烷作溶劑時(shí)所帶來的毒性和溶劑殘留問題，避免了傳統(tǒng)工藝使用凍鹽水的要求，降低了能耗和設(shè)備腐蝕等。該合成路線是目前國內(nèi)較為成熟的適合工業(yè)生產(chǎn)的方法，但是存在著以下幾個(gè)問題：①合成步驟較多，分 4 步進(jìn)行。②反應(yīng)過程中需要異丙醇鈉，若用金屬鈉，存在安全隱患；若用 NaOH，反應(yīng)周期長，需要 16h。③?；瘯r(shí)以石油醚作溶劑，損耗大，副產(chǎn)物多，安全性不高。④用原子的經(jīng)濟(jì)性原則來衡量，原子利用率為 %。存在著原料消耗大，成本高，收率低，三廢等缺點(diǎn)，不能體現(xiàn)綠色化學(xué)的宗旨。167。 醇羰基化法醇羰基化法即 BHC 法，由美國 HoechstCelanese 公司與 Boots 公司聯(lián)合開發(fā)的以異丁苯為原料，與乙酰氯的傅克?；?、催化加氫還原和催化羰基化 3 步反應(yīng)制得布洛芬，為目前最先進(jìn)的工藝路線，為國外多數(shù)廠家所采用。Manimaran 等對(duì)經(jīng)典酰化工藝進(jìn)行了詳盡的研究，發(fā)現(xiàn)在很低溫度下如 0、一 10℃，甚至一 35℃酰化仍很容易進(jìn)行，但產(chǎn)生的異構(gòu)體大為減少 【6】 。例如，乙酰氯和異丁苯冷至一 30℃以下，少量多批加入無水三氯化鋁，保持一 30℃以下加料和反應(yīng)，冰解后產(chǎn)物的 GC 分析顯示各物質(zhì)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為：對(duì)異丁基%，間位異構(gòu)體 %，其它高沸雜質(zhì) %。Chaudhari 等報(bào)道了羰基化反應(yīng)在鹵離子源、質(zhì)子酸、水和具有合適催化劑及有機(jī)溶劑存在下，與 CO 在 2 相或均相狀態(tài)下反應(yīng)： 其中羰基化催化劑的中心金屬為鈀或鉑，主要配體為 8羥基喹啉、2羥基吡啶、2(2羥乙基)吡啶、吡啶 2甲酸、哌啶2甲酸、喹啉2甲酸、異喹啉l甲酸和異喹啉3甲酸。此前文獻(xiàn)報(bào)道所用催化劑為 Pd(PPh3)2Cl PdCl2 或 Pd(0Ac)2和過量膦配體，反應(yīng)速率低，選擇性差。Chaudhafi 等報(bào)道的催化體系具有反應(yīng)速率快，即使在較低壓力下也有很高的選擇性，催化劑回收簡單高效等優(yōu)點(diǎn)，避免使用過量配體，反應(yīng)可在 2 相也可在均相條件下溫和地進(jìn)行。167。 烯烴羰基化法早有報(bào)道芳基取代烯烴與 CO 和水或醇在鈀催化劑和酸性條件下生成芳烷基羧酸或羧酸酯。也有報(bào)道以鈀和銅共催化同時(shí)需要氧氣共存．還有報(bào)道鈀催化劑與膦配體共同完成上述羰基化反應(yīng)。Wu [8]報(bào)道了無氧條件下鈀的催化活性可通過與某些配體的合用而增強(qiáng)。例如，在相同條件下，1：1 的 Ph3P 和 Ph3PO 與氯化鈀合用時(shí)效果較佳，不僅反應(yīng)速率快，轉(zhuǎn)化率高，而且?guī)缀鯖]有異構(gòu)體 3－(4－異丁基苯基)丙酸的產(chǎn)生。反應(yīng)式如下：167。 鹵代烴羰基化法肉代烴羰基化法以 1－對(duì)異丁基苯基－1－氯乙烷為原料，經(jīng)與 CO 在催化劑和堿性條件下羰基化生成產(chǎn)物，反應(yīng)式如下：　 該方法在上世紀(jì) 80 年代即有報(bào)道，催化劑一般為鈷或鈀的化合物，溶劑為醇類。但有如下缺點(diǎn)：堿件下得到的一般為布洛芬鹽，需要增加酸化一能得到布洛芬；鹵代烴羰基化往往產(chǎn)生雙羰基產(chǎn)物，即 4－異丁基苯基丙酮酸；具有良好選擇性的反應(yīng)參數(shù)的變化范圍很窄。Elango 報(bào)道了以鈀為催化劑的酸性水溶液中的羰基化反應(yīng)，同時(shí)還報(bào)道了異丁苯與乙醛和氯化氫進(jìn)行氯乙基化反應(yīng)生成 1對(duì)異丁基苯基1 氯乙烷的詳細(xì)操作 【9】 。典型的氯乙基化工藝如下：異丁苯(3mol)和氯化鋅(1mol)加入 1L 反應(yīng)瓶中，10℃以下 2 h 內(nèi)滴入乙醛(1mol)與異丁苯()的混合物；將反應(yīng)液加熱至室溫，向反應(yīng)物中通氯化氫氣體約 2 h，繼續(xù)反應(yīng) 6 h；反應(yīng)液加水、分層，碳酸氫鈉洗、水洗、干燥，蒸餾回收過量異丁苯，真空蒸餾得產(chǎn)物。羰基化使用的催化劑如 PdCl2(PPh3)2，羰基化反應(yīng)轉(zhuǎn)化率較高，但布洛芬的選擇性最高僅有 74％，主要副產(chǎn)物為異構(gòu)體和聚合的重組分。167。 烯烴催化加氫法Chan 和 Pai 報(bào)道了利用手性配體的釘配合物催化 2－(6－甲氧基－2－萘基)丙烯酸的加氫制備萘普生，對(duì)映體過量(ee)達(dá) 96％ [10]。反應(yīng)式如下：　　　　　　　　 也可用于 2－(4－異丁基苯基)丙烯酸的催化加氫。作者主要研究了手性配體和催化劑的制備、催化劑的回收、氫氣壓力、溶劑、添加磷酸和反應(yīng)溫度等對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物光學(xué)純度的影響。具體的手性配體為 Figure5 中的 3,3’聯(lián)吡啶雙膦化合物。姜標(biāo)等報(bào)道了上述反應(yīng)的前體化合物 2芳基乳酸酯的制備方法 [11]。反應(yīng)式如下： 重點(diǎn)研究了芳香烴包括異丁苯與丙酮酸甲酯或乙酯在 Lewis 酸催化下縮合生成 2芳基乳酸酯的條件，包括催化劑種類、用量、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度等，但反應(yīng)要求低溫如一 30℃，并且收率中等。167。 環(huán)氧丙烷重排法陳平等報(bào)道了一種新的布洛芬合成方法，其中制備對(duì)異丁基苯乙酮及由 2(4異丁基苯基)丙醛轉(zhuǎn)為布洛芬的 2 步反應(yīng)與經(jīng)典的 Darzens 縮合法的應(yīng)步驟相同 [12]。反應(yīng)式如下：對(duì)異丁基苯乙酮與硫葉立德(由二甲硫醚與硫二甲酯反應(yīng)制得)反應(yīng)得 2(對(duì)異丁基苯基)1， 2環(huán)氧丙烷，然后以無水氯化鋅或無水氯化錫催化重排得 2(對(duì)異丁基苯基) 丙醛。專利還改進(jìn)了中間體氧化制布洛芬的條件，以四丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，30%過氧化氫為氧化劑，收率近 90%。綜合分析以上不同的丁藝路線，認(rèn)為仍以 l,2轉(zhuǎn)位重排法比較適合國內(nèi)生產(chǎn)。醇羰基烯烴羰基化法技術(shù)難度高，催化劑價(jià)昂；鹵代烴羰基化法選擇性低，催化劑價(jià)高，氯乙基化時(shí)易發(fā)基化和雙芳基化，雜質(zhì)多；烯烴加氫法雖有可分別制備消旋布洛芬和右旋布洛芬的優(yōu)點(diǎn)，但 2(4異丁基苯基)丙烯酸需由異丁苯經(jīng) 2 步反應(yīng)制得，與丙酮酸酯縮合一步收率低，丙酮酸酯價(jià)格高，加氫催化劑昂貴；環(huán)氧丙烷重排法有 4 步反應(yīng)，二甲硫醚污染大，工業(yè)化前景不樂觀。1,2轉(zhuǎn)位重排法雖也為 4 步反應(yīng)，但每步收率高，安全性好、重排催化劑價(jià)廉易得且無毒。2氯丙酰氯的供應(yīng)充足，價(jià)格低廉。為該合成方法的穩(wěn)定運(yùn)行提供了充分的保障。本工藝的關(guān)鍵是?；瘯r(shí)減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，提高溶劑回收率，縮酮時(shí)最大限度提高轉(zhuǎn)化率，重排平穩(wěn)，回收或利用重排時(shí)副產(chǎn)的 3氯2,2二甲基1丙醇，此外若能將?；拇呋瘎┤然X改為固體酸，則不僅能降低成本，還能減少設(shè)備腐蝕，提高操作安全性。第 2 章 實(shí)驗(yàn)部分167。 原料與試劑表 21 原料與試劑藥品名稱 規(guī)格 生產(chǎn)廠家對(duì)異丁基苯甲醛 分析純 天津市永大化學(xué)試劑開發(fā)中心聚甲基氫硅氧烷(PMHS) 分析純 天津市化學(xué)試劑三廠四丁基氟化銨(TBAF) 上海晶純?cè)噭┯邢薰揪垡叶?4000(PEG4000) 分析純 上海晶純?cè)噭┯邢薰径葋嗧浚⊿OCl 2） 分析純 安徽金邦醫(yī)藥化工有限公司碳酸二甲酯(DMC) 分析純 上海市四通試劑有限公司四氫呋喃(THF))分析純 上海程欣實(shí)業(yè)有限公司無水硫酸鈉 分析純 上海晶純?cè)噭┯邢薰径燃淄?分析純 上海晶純?cè)噭┯邢薰疽阴１F無水乙醇 分析純 天津市凱通化學(xué)試劑有限公司氫氧化鈉 分析純 天津市永大化學(xué)試劑有限公司丙酮 分析純 天津市凱通化學(xué)試劑有限公司K4[Fe(CN)6] 分析純 天津市博迪化工有限公司甲苯 分析純 天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司碘化亞銅 分析純 天津市永大化學(xué)試劑有限公司蒸餾水 自備三苯基磷 分析純 上海晶純?cè)噭┯邢薰敬姿徕Z 分析純 陜西開達(dá)化工有限責(zé)任公司Na2CO3 分析純 天津匯中科技發(fā)展有限公司K2CO3 分析純 上海晶純?cè)噭┯邢薰句寤~ 分析純 天津市永大化學(xué)試劑有限公司醋酸銅 分析純 天津市永大化學(xué)試劑有限公司硫酸銅 分析純 天津市永大化學(xué)試劑有限公司溴化亞銅 分析純 天津市永大化學(xué)試劑有限公司硝酸銅硝酸銅分析純 天津市永大化學(xué)試劑有限公司氧化亞銅 分析純 天津市永大化學(xué)試劑有限公司DMF 分析純 北京百靈威科技有限公司NMP 分析純 天津市大茂化學(xué)試劑廠167。 實(shí)驗(yàn)設(shè)備與儀器167。 實(shí)驗(yàn)設(shè)備表 22 實(shí)驗(yàn)設(shè)備設(shè)備名稱 規(guī)格 廠商磁力攪拌器 901 型 鞏義市英峪儀器廠旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 RE52CS 上海亞榮生化儀器廠調(diào)壓變壓器 　　TDGC 中國人民電器集團(tuán)公司恒溫水浴鍋 HHS1s 型 金壇市大地自動(dòng)化儀器廠臺(tái)式干燥箱 202－0 型 北京市永光明醫(yī)療儀器廠超聲波清洗器 JK100B 型 合肥金尼克機(jī)械制造有限公司循環(huán)水多用真空泵 SHB3 型 鄭州杜甫儀器廠電子天平 FA2022 型 上海精密科學(xué)儀器有限公司真空泵 溫嶺市速力電機(jī)廠氣相色譜儀 CP3800 美商 VARIAN 公司自動(dòng)雙重純水蒸餾器 SZ93 上海亞榮生化儀器廠紫外分析儀 ZFI 型 上海顧村電光儀器廠167。 實(shí)驗(yàn)儀器表 23 實(shí)驗(yàn)儀器儀器名稱 規(guī)格 數(shù)量溫度計(jì) 0200 ℃ 5容量瓶 50 Ml 5油浴鍋 2分液漏斗 60 Ml 2恒壓漏斗 100Ml ２微量注射器 1 Ml 4錐形瓶 50Ml 4圓底燒瓶. 100 Ml. 2.錐形瓶 250 Ml 2燒杯 50 Ml 2厚壁耐壓瓶 50 Ml 4鐵架臺(tái) ２167。 試劑的純化和處理1. K4Fe(CN)63H2O 的預(yù)處理將 K4[Fe(CN)6]3H2O 在研缽中研成細(xì)粉末后，放在烘箱中，在 80℃下烘干24 小時(shí)，得到無結(jié)晶水的 K4[Fe(CN)6]。烘干過程中粉末顏色由黃色變?yōu)榈S色。2. N甲基吡咯烷酮(NMP)的純化將 250 mL 分析純 NMP 倒入 500 mL 燒瓶中，加入 CaH2，室溫?cái)嚢?24 h。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下減壓蒸餾出 NMP，裝入試劑瓶中，密封備用。3. 甲苯的除水向 500 mL 的兩口燒瓶中，加入 1 g 切成條狀的鈉，再向燒瓶加入少量甲苯（注意：應(yīng)根據(jù)氣泡的溢出情況，控制加甲苯的速度；如果氣泡溢出過快，說明甲苯中的含水量較大；此時(shí)應(yīng)降低滴加甲苯的速度，否則會(huì)有爆炸的危險(xiǎn)） 。添加 300 mL 甲苯后，加入