【文章內(nèi)容簡介】 ，瘦素也可作用于下丘腦區(qū)域（弓狀核）來控制攝食，該區(qū)域目前已發(fā)現(xiàn)有高濃度瘦素受體存在。瘦素受體突變可引起對瘦素敏感性降低或瘦素水平降低，導(dǎo)致嚙齒類和人類食欲升高和肥胖［37］。源于脂肪的傳入神經(jīng)纖維能調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)對瘦素的敏感性，其作用可被去神經(jīng)化而消除［38］。脂肪細胞釋放的長鏈脂肪酸也參與了代謝信號系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，對下丘腦發(fā)揮生理作用［37］。胃腸激素Ghrelin能激活下丘腦環(huán)路增加攝食量。胰島素也可作用于下丘腦弓狀核阿片促黑素細胞皮質(zhì)素原神經(jīng)元上的三磷酸腺苷鉀通道，控制肝糖產(chǎn)生［39］。有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖癥患者下丘腦阿片促黑素細胞皮質(zhì)素原神經(jīng)元介導(dǎo)的感受葡萄糖或胰島素濃度升高的能力存在缺欠［40］。盡管肥胖患者有高血糖和高胰島素水平，中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的肝糖輸出仍持續(xù)存在，這可能是肥胖癥高血糖的病因所在［40］?；请孱愃幬锟勺饔糜谙虑鹉X三磷酸腺苷鉀通道，減低下丘腦神經(jīng)信號的傳出，降低肝糖輸出［36］。人類肝臟中樞神經(jīng)系統(tǒng)葡萄糖穩(wěn)態(tài)控制的生理學(xué)意義目前尚未探明。肥胖癥引起胰島素抵抗的治療選擇對糖尿病患者進行高血糖強化控制可減少長期的心血管和腎臟并發(fā)癥［41］。運動、生活方式改變及減肥應(yīng)與藥物治療同時進行［42］。雖然肥胖癥可通過吸脂減肥，但對胰島素作用及冠狀動脈疾病的風(fēng)險并沒有影響［43］，通過胃旁路手術(shù)進行減肥，不僅可以改善糖尿病，還能減少糖尿病的發(fā)病率和死亡率［4446］。但胃旁路手術(shù)的并發(fā)癥也較多［4445］。二甲雙胍對周圍組織和線粒體功能有較好的作用［47］。噻唑烷二酮類是一種新的胰島素增敏劑，不僅能增加周圍組織對葡萄糖的利用，抑制葡萄糖產(chǎn)生，還能對脂肪和炎性反應(yīng)發(fā)揮多效作用［4,48］。噻唑烷二酮類是作為過氧化物酶增殖體活化受體γ激動劑發(fā)揮作用的，在嚴重肥胖癥中，脂肪組織巨噬細胞從其備選的活化形式向其促炎性反應(yīng)形式轉(zhuǎn)變，過氧化物酶增殖體活化受體γ激動劑在脂肪組織中可促使巨噬細胞回復(fù)到其備選的活化形式［49］，進而改善胰島素抵抗［50］。這些新發(fā)現(xiàn)與肥胖癥引起脂肪組織炎性反應(yīng)是胰島素抵抗核心中樞的理論相一致，并為過氧化物酶增殖體活化受體γ激動劑治療提供了科學(xué)依據(jù)。當然，使用這類藥物與充血性心力衰竭和心肌梗死等心血管事件的發(fā)生率升高有關(guān)，因此使用治療藥物時應(yīng)慎重［51］。其他治療成功報道尚有采用降低食欲和增加能量消耗的藥物來治療肥胖癥和高血糖［6,40,52］。Dugo 等［13］發(fā)現(xiàn)GSK3β抑制劑對胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和炎性反應(yīng)及糖原合成具有多靶點作用，但尚缺乏對肥胖癥治療的臨床研究。雖有研究證明水楊酸鹽有效［22］，但在使用大劑量治療糖尿病時，會出現(xiàn)與水楊酸鹽有關(guān)的并發(fā)癥，如胃潰瘍、出血風(fēng)險增加及腎功能不全。未來治療措施可能還有iNOS抑制劑，目前正進行臨床試驗，且仍在討論使用這類藥物的合理性。胰島素抵抗的評測方法胰島素抵抗的機制研究、臨床干預(yù)評測均離不開胰島素敏感性的精確評價方法。雖然早就提出了胰島素抵抗概念，但直到1979年建立了高胰島素正常血糖鉗夾技術(shù)后才真正開始定量評價胰島素抵抗［53］。由于鉗夾技術(shù)能夠避免如胰島β細胞功能缺陷導(dǎo)致內(nèi)源胰島素缺乏等對胰島素敏感性評價的干擾，因此能夠廣泛應(yīng)用于各種糖代謝狀態(tài)人群胰島素敏感性的評價，在胰島素抵抗的相關(guān)研究中發(fā)揮重要作用。然而，鉗夾技術(shù)也具有操作繁瑣、耗費較大、患者不易配合等缺點，故不斷有學(xué)者提出各種不同的簡易胰島素敏感性評價方法或公式，但因所選參數(shù)本身缺陷或適用人群不同，報道結(jié)果也不盡一致。這些方法既包括基于口服或靜脈葡萄糖耐量試驗的動態(tài)測定，也包括胰島素抑制試驗或基于空腹胰島素和血糖測定的穩(wěn)態(tài)下評價。如Bergman等［54］的微小模型法、Matthews等［55］的穩(wěn)態(tài)模型、定量胰島素敏感性檢測指數(shù)（quantitative insulin sensitivity check index,QUICKI）［56］及空腹胰島素血糖乘積倒數(shù)［57］。但這些指標的判斷均有賴于胰島素水平測定的敏感性和準確性，而且在有胰島β細胞功能缺陷導(dǎo)致胰島素分泌不足時，可造成對胰島素敏感性的誤判，因此具有適用人群的局限性。目前高胰島素正常葡萄糖鉗夾技術(shù)仍是不可替代的金標準［58］，該方法的建立及中國人正常人群的正常值界點的獲得，為在中國人群中肥胖癥導(dǎo)致的胰島素抵抗的界定、減肥或藥物干預(yù)的效果評測提供了可靠依據(jù)［5961］?？傊?，肥胖癥引起的胰島素抵抗和糖尿病與胰島素受體及其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能降低有關(guān)。肝臟、肌肉和脂肪細胞中胰島素抵抗的發(fā)病機制存在著區(qū)別。中樞神經(jīng)系統(tǒng)也在胰島素感受器的感應(yīng)能力和葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著作用。理解胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與肥胖者引起糖尿病的關(guān)聯(lián)，可以開發(fā)更好的藥物，不僅可以治療，也可以預(yù)防肥胖和糖尿病。包括生活方式和外科手術(shù)在內(nèi)的多方式、多因素干預(yù)，對胰島素敏感性、心血管并發(fā)癥和死亡率有明顯的效果。參 考 文 獻［1］Wellen KE, Hotamisligil GS. 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