吸入制劑指導(dǎo)原則(編輯修改稿)
2025-07-23 06:22 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 可參見(jiàn)附錄（二）。 低溫條件下的質(zhì)量研究由于拋射劑的蒸汽壓隨溫度降低而降低，而溶液的粘度則隨著溫度的降低而增加，故在低溫條件下，對(duì)氣霧劑各檢查項(xiàng)目均有一定的影響。為保證氣霧劑在不同溫度條件下的使用，需要考察在低溫條件下影響氣霧劑質(zhì)量的含量均勻性、每撳主藥含量、霧滴的粒度及粒度分布各項(xiàng)指標(biāo)，了解低溫條件對(duì)使用的影響。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的選擇和設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的選擇和設(shè)定需結(jié)合制劑特性、給藥裝置的性質(zhì)、制劑工藝、原輔料特性等因素綜合進(jìn)行，兼顧特殊和一般性研究項(xiàng)目，以保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定，給藥劑量準(zhǔn)確和重現(xiàn)。穩(wěn)定性研究作為氣霧劑，其穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)要點(diǎn)、試驗(yàn)方法以及數(shù)據(jù)分析，均應(yīng)參照《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求執(zhí)行。但也應(yīng)該從氣霧劑的劑型特點(diǎn)，對(duì)穩(wěn)定性研究的實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。比如，氣霧劑除了進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，為考察在不同環(huán)境和溫度情況下閥門(mén)系統(tǒng)的密封性以及對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵檢查項(xiàng)目（每撳主藥含量、霧滴的粒度和粒度分布、噴射模式、每瓶總撳數(shù)、微生物限度等）的影響，需要進(jìn)行樣品的低溫試驗(yàn)和溫度循環(huán)試驗(yàn)。通過(guò)上述實(shí)驗(yàn)可以為氣霧劑的臨床使用提供信息。此外對(duì)于混懸型氣霧劑，由于藥物的沉積，可能在不同放置狀態(tài)對(duì)氣霧劑的質(zhì)量產(chǎn)生影響，所以應(yīng)該在穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)考察不同放置狀態(tài)，如倒立、側(cè)放、直立等情況下對(duì)氣霧劑關(guān)鍵檢查項(xiàng)目的影響。（三）噴霧劑處方組成噴霧劑按照處方組成可分為：溶液型、乳劑型和混懸型。噴霧劑的處方組成與氣霧劑比較，除沒(méi)有拋射劑外，其它組成基本一致。噴霧劑一般由藥物、溶劑、助溶劑、表面活性劑組成，有時(shí)根據(jù)藥物理化性質(zhì)的不同加入穩(wěn)定劑。如使用防腐劑，應(yīng)關(guān)注其對(duì)安全性的影響。處方工藝研究由于噴霧劑的處方組成與氣霧劑相比除沒(méi)有拋射劑外，其它組成基本一致，故有關(guān)原料藥、輔料、霧滴的粒度和粒度分布以及微粉化工藝、藥物的聚集、灌裝工藝以及其他方面均參見(jiàn)氣霧劑有關(guān)內(nèi)容。質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 研究項(xiàng)目的確定噴霧劑主要研究項(xiàng)目與氣霧劑相似，可以參照氣霧劑相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究。但由于噴霧劑與氣霧劑在制劑特性、輔料組成、包裝容器等方面存在差異，研究項(xiàng)目的選擇還需考慮結(jié)合制劑特點(diǎn)進(jìn)行。在開(kāi)始進(jìn)行臨床研究和治療等效性試驗(yàn)前，對(duì)噴霧劑的質(zhì)量情況應(yīng)當(dāng)有全面和清晰的了解。 主要研究?jī)?nèi)容噴霧劑部分項(xiàng)目要求與氣霧劑相同，但也有其關(guān)鍵研究項(xiàng)目。 每噴噴量及每噴主藥含量由于每噴噴量是處方因素的綜合體現(xiàn)，也是容器和閥門(mén)系統(tǒng)質(zhì)量的體現(xiàn)，因而該項(xiàng)是噴霧劑重要的過(guò)程控制和終點(diǎn)控制項(xiàng)目之一。通過(guò)對(duì)批間和批內(nèi)每噴噴量的測(cè)定，為處方篩選等提供依據(jù)，同時(shí)保證臨床給藥的一致性，確保臨床療效。每噴噴量的測(cè)定方法可以參考現(xiàn)行版中國(guó)藥典或其它文獻(xiàn)方法。除另有規(guī)定外，凡測(cè)定每噴主藥含量的噴霧劑，可不再進(jìn)行每噴噴量的測(cè)定。 每瓶總噴次為保證每瓶噴霧劑的給藥次數(shù)不低于規(guī)定的次數(shù)，需要進(jìn)行每瓶總噴次的測(cè)定。每瓶總噴次與每噴噴量一樣，也是噴霧劑重要的檢查和控制項(xiàng)目。相應(yīng)檢查方法可參考現(xiàn)行版中國(guó)藥典的有關(guān)內(nèi)容。每瓶總噴次均應(yīng)不少于每瓶標(biāo)示總噴次。 失重檢查吸入噴霧劑放置過(guò)程中的密閉性，包括采用不同放置方式（如倒置、斜置等方式）下的密閉性是需要進(jìn)行研究的內(nèi)容，可通過(guò)失重檢查進(jìn)行評(píng)估。與氣霧劑和粉霧劑不同，一些吸入噴霧劑可以選擇半透性容器，對(duì)于此類制劑，可以通過(guò)失重檢查評(píng)估容器對(duì)水蒸汽的透過(guò)作用和外層容器的保護(hù)作用。還可進(jìn)一步判斷蒸發(fā)失重引起含量增加和降解作用引起含量下降等對(duì)測(cè)定的影響。需注意對(duì)研究數(shù)據(jù)的積累和匯總分析。 其他關(guān)于最低裝量、霧滴的粒度及粒度分布、藥物在裝置中的殘留、分散性試驗(yàn)、噴射模式、低溫條件下的質(zhì)量研究等參見(jiàn)氣霧劑相關(guān)內(nèi)容。pH值的測(cè)定參見(jiàn)相關(guān)指導(dǎo)原則。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的選擇和設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的選擇和設(shè)定需結(jié)合制劑特性、給藥裝置的性質(zhì)，制劑工藝、原輔料特性等因素綜合進(jìn)行，兼顧特殊和一般性研究項(xiàng)目，以保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定，給藥劑量準(zhǔn)確和重現(xiàn)。穩(wěn)定性試驗(yàn)噴霧劑穩(wěn)定性研究基本原則和方法總體上可參照氣霧劑相關(guān)內(nèi)容。需要注意的是，對(duì)于采用半透性容器的制劑，需注意失重檢查，加速試驗(yàn)可在40℃177。2℃/RH25％以下進(jìn)行，以評(píng)估容器對(duì)水蒸汽的傳遞性質(zhì)及外層容器的保護(hù)作用，對(duì)于處方中使用防腐劑等的，需在試驗(yàn)中注意對(duì)其含量的檢查，以反映其對(duì)制劑穩(wěn)定作用的變化。（四）粉霧劑處方基本組成粉霧劑按照處方組成可分為單劑量型（膠囊型和泡囊型）和多劑量型（儲(chǔ)庫(kù)型）兩種。根據(jù)藥物與輔料的組成，粉霧劑的處方一般可分為：1）僅含微粉化藥物的粉霧劑；2）藥物加適量的輔料，如潤(rùn)滑劑和助流劑，以改善粉末之間的流動(dòng)性；3）一定比例的藥物和載體均勻混合體；4）藥物、適當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑、助流劑以及抗靜電劑和載體的均勻混合體。處方工藝研究粉霧劑的處方應(yīng)主要針對(duì)影響粉霧劑質(zhì)量以及穩(wěn)定性的因素加以研究。雖然粉霧劑的處方較簡(jiǎn)單，但影響處方的因素較多。這些都需要在處方研究予以考慮，在粉霧劑的處方研究中主要考慮以下問(wèn)題。 原料藥參見(jiàn)氣霧劑有關(guān)內(nèi)容。 輔料 載體粉霧劑常用的載體為乳糖，乳糖作為口服級(jí)藥用輔料已收載于多國(guó)藥典，但作為粉霧劑的載體，除符合藥典標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)該針對(duì)粉霧劑的劑型特點(diǎn)做出進(jìn)一步的要求。例如，表面光滑的乳糖可能在氣道中較易與藥物分離；不同形態(tài)的乳糖和無(wú)定形態(tài)的乳糖，對(duì)微粉的吸附力可能不同，就可能導(dǎo)致粉霧劑在質(zhì)量和療效上的差異；所以作為粉霧劑的載體的乳糖除需要滿足藥典的要求外，還需要對(duì)乳糖的粉體學(xué)特點(diǎn)如形態(tài)、粒度、堆密度、流動(dòng)性等進(jìn)行研究。甘露醇、氨基酸和磷酯等也可以作為粉霧劑的載體。對(duì)于采用其它載體的粉霧劑，在處方篩選前需要明確這種載體是否可用于吸入給藥途徑，同時(shí)還應(yīng)該關(guān)注所選用的載體的安全性。 其它輔料粉霧劑除了加入一定量的載體外，有時(shí)為了改善粉末的粉體學(xué)特性、改善載體的表面性質(zhì)以及抗靜電性能，以便得到流動(dòng)性更好、粒度分布更均勻的粉末，常在處方中加入一定量的潤(rùn)滑劑、助流劑以及抗靜電劑等。上述輔料也通過(guò)試驗(yàn)或文獻(xiàn)確認(rèn)其可用于吸入給藥途徑。對(duì)于國(guó)內(nèi)外均未見(jiàn)在吸入制劑使用的輔料，需要提供相應(yīng)的安全性數(shù)據(jù)。 藥物和輔料的微粉化 微粉化工藝和粉體學(xué)測(cè)定微粉化工藝參見(jiàn)氣霧劑有關(guān)內(nèi)容。在獲得微粉化產(chǎn)物后，由于藥物的微粉化粉末之間、粉末與輔料以及與容器系統(tǒng)之間復(fù)雜的相互作用可能直接關(guān)系到產(chǎn)品的質(zhì)量甚至安全性和有效性，故需對(duì)微粉化處理后藥物的粉體學(xué)特性進(jìn)行研究測(cè)定。粉體學(xué)參數(shù)一般包括：1）粉體的粒徑以及分布測(cè)定。2）充填粉體臨界相對(duì)濕度的測(cè)定。藥物在進(jìn)行微粉化處理后，由于比表面積的增大，吸濕性可能明顯發(fā)生變化，而水分又是粉霧劑嚴(yán)格控制的檢查項(xiàng)目，所以應(yīng)該測(cè)定微粉化藥物的臨界相對(duì)濕度（Critical Relative Humidity，CRH）。此外，如有試驗(yàn)條件，可進(jìn)行：1)堆密度和孔隙率。孔隙率是指基體中形成的空隙體積占總體積的比率。藥物進(jìn)行微粉化處理后，其堆密度、孔隙率均發(fā)生較大的變化，可能造成藥物與輔料的密度差，造成混合均勻性上的困難。所以微粉化的藥物應(yīng)該進(jìn)行堆密度和孔隙率測(cè)定。2）制劑粉體流動(dòng)性測(cè)定。在重力、范德華力、靜電作用及毛細(xì)作用力的影響下，粉霧劑內(nèi)的不同粉末會(huì)表現(xiàn)出不同的流體動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，可通過(guò)休止角確定；3）粉體荷電性的測(cè)定。不同的
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