辛伐他汀的生產工藝設計(編輯修改稿)
2024-12-13 12:26 本頁面
【文章內容簡介】 OC H 3OOO H OC H 3C H 3H 3 CH 3 CO 酵素法 [7] C H 3OOO H OC H 3HH 3 CH 3 CO 酵 素 水 解C H 3OO HO H OC H 3 C H 3OO HO H OC H 3S iC C lC H 3C H 3C H 3C H 3C H 3CC C lOC H 3C H 3C H 3( C 4 H 9 ) 4 N F . 3 H 2 OC H 3OOO H OC H 3C H 3H 3 CH 3 CO 利用洛伐他汀水解酵素將洛伐他汀水解產生 (2)，從發(fā)酵液中提取、分離、純化得到（ 2），然后與特丁基 二甲基氯硅烷進行選擇性硅烷化，與 2,2二甲基丁酰氯酰化，脫特丁基二甲基氯硅烷保護基得辛伐他汀。 三、 目標化合物已有合成線路優(yōu)劣分析 [8] 路線一甲基化法 反應專一性較好，但是反應條件苛刻，技術難度高。甲基化試劑正丁基鋰對氧、濕極不穩(wěn)定，在儲存中極易分解，導致濃度降低，造成甲基化反應不穩(wěn)定，且洛伐他汀和辛伐他汀結構相似，物理性質、化學性質相近，造成純化上的難度，影響產品質量。 路線二堿水解法由于 2甲基丁酯空間位阻大，酯水解需要高溫、強堿和長時間反應（ 大 約需要 50至 60小時 ），而在此條件下，六元內酯環(huán)易 開環(huán)，?；y以完全除去，導致產品收率 不 高（ 40%），并影響產品質量。對于此法改進的重點是縮短水解反應時間。在金屬堿進 行 水解前，先添加若干當量的四丁基氫氧化胺有機堿，利用其親脂性的特點來幫助洛伐他汀進行堿水解，可使反應時間減少到 7至 12小時 ，且產品純度和收率大大提高。 路線三醇酵 法利用酵素法的高專一性、高反應性、低成本、低污染特性，使得這種利用微生物、酵素的半合成法，成為未來生產藥物的潮流方向，但目前受到發(fā)酵水平低的限制，難以實現大規(guī)模工業(yè)化生產。 目前工業(yè)上主要采用第一種方法生產辛伐他汀。新工藝采用 新制正丁基鋰進行甲基化反應，反應比較完全，副產物少，質量穩(wěn)定，制得的辛伐他汀產品質量高，雜質含量少，合成收率達到國際合成水平，具有較強的競爭力 。 四、 目標化合物新合成線路設計 目前國內制藥企業(yè)一般都是采用 甲基 法生產辛伐他汀。反應過程中碳負離子的形成是甲基親電取代反應順利進行的關鍵 , 要降低物料單耗 , 最大程度地實現碳負離子與甲基之間的反應 , 必須對洛伐他汀內酯環(huán)酰胺化后的 2個活潑羥基進行保護 , 羥基的保護主要使用硅烷基化試劑 , 如 : 叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二甲基碘硅烷和三甲基氯硅烷 [ 4 6] , 這種方法的主要缺陷是脫保護后生成的有機硅醇與溶劑甲醇不能精餾分開 , 使大量的甲醇不能套用。 若用 用氯甲酸甲酯替代氯硅烷 , 省去了在酸性甲醇溶液中脫硅保護基的過程 , 將酸堿條件下的兩步水解變?yōu)橐徊降膲A性條件下水解 , 脫保護基后的產物為碳酸鹽和甲醇 , 經過初蒸和精餾 , 甲醇可回收套用 。 在由辛伐他汀銨鹽轉化成辛伐他汀的過程中 用線以二氯甲烷為溶劑 , 于室溫下反應 , 無需精制 。 其具體反應路線如下： C H 3OO H OC H 3HH 3 CH 3 COO HN Hn C 4 H 9C l C O O C H 3C H 3OH 3 C O 2 C O COC H 3HH 3 CH 3 COC
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