辛伐他汀的生產(chǎn)工藝設(shè)計(編輯修改稿)
2024-12-13 12:26 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 OC H 3OOO H OC H 3C H 3H 3 CH 3 CO 酵素法 [7] C H 3OOO H OC H 3HH 3 CH 3 CO 酵 素 水 解C H 3OO HO H OC H 3 C H 3OO HO H OC H 3S iC C lC H 3C H 3C H 3C H 3C H 3CC C lOC H 3C H 3C H 3( C 4 H 9 ) 4 N F . 3 H 2 OC H 3OOO H OC H 3C H 3H 3 CH 3 CO 利用洛伐他汀水解酵素將洛伐他汀水解產(chǎn)生 (2)，從發(fā)酵液中提取、分離、純化得到（ 2），然后與特丁基 二甲基氯硅烷進(jìn)行選擇性硅烷化，與 2,2二甲基丁酰氯?；撎囟』谆裙柰楸Ｗo(hù)基得辛伐他汀。 三、 目標(biāo)化合物已有合成線路優(yōu)劣分析 [8] 路線一甲基化法 反應(yīng)專一性較好，但是反應(yīng)條件苛刻，技術(shù)難度高。甲基化試劑正丁基鋰對氧、濕極不穩(wěn)定，在儲存中極易分解，導(dǎo)致濃度降低，造成甲基化反應(yīng)不穩(wěn)定，且洛伐他汀和辛伐他汀結(jié)構(gòu)相似，物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)相近，造成純化上的難度，影響產(chǎn)品質(zhì)量。 路線二堿水解法由于 2甲基丁酯空間位阻大，酯水解需要高溫、強堿和長時間反應(yīng)（ 大 約需要 50至 60小時 ），而在此條件下，六元內(nèi)酯環(huán)易 開環(huán)，?；y以完全除去，導(dǎo)致產(chǎn)品收率 不 高（ 40%），并影響產(chǎn)品質(zhì)量。對于此法改進(jìn)的重點是縮短水解反應(yīng)時間。在金屬堿進(jìn) 行 水解前，先添加若干當(dāng)量的四丁基氫氧化胺有機堿，利用其親脂性的特點來幫助洛伐他汀進(jìn)行堿水解，可使反應(yīng)時間減少到 7至 12小時 ，且產(chǎn)品純度和收率大大提高。 路線三醇酵 法利用酵素法的高專一性、高反應(yīng)性、低成本、低污染特性，使得這種利用微生物、酵素的半合成法，成為未來生產(chǎn)藥物的潮流方向，但目前受到發(fā)酵水平低的限制，難以實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。 目前工業(yè)上主要采用第一種方法生產(chǎn)辛伐他汀。新工藝采用 新制正丁基鋰進(jìn)行甲基化反應(yīng)，反應(yīng)比較完全，副產(chǎn)物少，質(zhì)量穩(wěn)定，制得的辛伐他汀產(chǎn)品質(zhì)量高，雜質(zhì)含量少，合成收率達(dá)到國際合成水平，具有較強的競爭力 。 四、 目標(biāo)化合物新合成線路設(shè)計 目前國內(nèi)制藥企業(yè)一般都是采用 甲基 法生產(chǎn)辛伐他汀。反應(yīng)過程中碳負(fù)離子的形成是甲基親電取代反應(yīng)順利進(jìn)行的關(guān)鍵 , 要降低物料單耗 , 最大程度地實現(xiàn)碳負(fù)離子與甲基之間的反應(yīng) , 必須對洛伐他汀內(nèi)酯環(huán)酰胺化后的 2個活潑羥基進(jìn)行保護(hù) , 羥基的保護(hù)主要使用硅烷基化試劑 , 如 : 叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二甲基碘硅烷和三甲基氯硅烷 [ 4 6] , 這種方法的主要缺陷是脫保護(hù)后生成的有機硅醇與溶劑甲醇不能精餾分開 , 使大量的甲醇不能套用。 若用 用氯甲酸甲酯替代氯硅烷 , 省去了在酸性甲醇溶液中脫硅保護(hù)基的過程 , 將酸堿條件下的兩步水解變?yōu)橐徊降膲A性條件下水解 , 脫保護(hù)基后的產(chǎn)物為碳酸鹽和甲醇 , 經(jīng)過初蒸和精餾 , 甲醇可回收套用 。 在由辛伐他汀銨鹽轉(zhuǎn)化成辛伐他汀的過程中 用線以二氯甲烷為溶劑 , 于室溫下反應(yīng) , 無需精制 。 其具體反應(yīng)路線如下： C H 3OO H OC H 3HH 3 CH 3 COO HN Hn C 4 H 9C l C O O C H 3C H 3OH 3 C O 2 C O COC H 3HH 3 CH 3 COC
研究報告相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號-1