辛伐他汀的生產(chǎn)工藝設(shè)計-資料下載頁
2024-11-07 12:26本頁面
【導讀】一目標化合物的概述。、化學結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)。辛伐他汀是以下化合物的通用藥物名稱：【1S·一[1a，3a，7b，8b，6一氧代一2H一吡喃一2～基)乙基]～l一萘基2，2一二甲基?。Ｐ练ニ∈前咨Y(jié)晶粉末，℃。辛伐他汀不溶于水，易溶于三氯甲烷、DMF、丙酮、，略溶于甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等。辛伐他汀是通過洛伐他汀半合成得到的降膽固醇藥，它是一種非活性的內(nèi)酯化。前體藥物，通過肝臟水解成活性代謝產(chǎn)物或其衍生物而起作用，用于治療高膽固。能夠顯著降低冠心病的發(fā)病率、死亡率，具有有效的調(diào)脂作用，副作用。小，長期使用耐受性好，是最有效的降低膽固醇的藥物之一。它是由美國默克公。司研制的并于1988年首次上市$目前已是全球應用最廣泛的五個他汀類藥物之一。[1]，目前國內(nèi)的生產(chǎn)廠家有：浙江瑞邦藥業(yè)有限公司、浙江海正藥業(yè)有限公司、哈藥集團三精制藥有限公司等。辛伐他汀是由洛伐他汀經(jīng)半合成而來的HMG-COA還原
【正文】 酰胺酯化產(chǎn)物的制備 將上步制得的化合物溶于二氯甲烷中 ,加入適量咪唑 ,于 20至 25℃在 1h內(nèi)滴加氯甲酸甲酯 ,回流 2 h。冷卻至室溫 ,加入甲醇 ,攪拌 30min,將反應液移至裝有水和二氯甲烷的燒瓶中 ,洗滌 ,靜置分層 ,水層用二氯甲烷萃取一次 ,蒸餾回收二氯甲烷 ,向殘余物中加入環(huán)己烷、四氫呋喃 ,即可制得。 甲基化產(chǎn)物的制備 將化合物的有機溶液降溫至 30℃ ,在氮氣保護下 ,于 30℃ 加入吡咯烷鋰乙醚溶液 ,于 20至 25℃ 保溫反應 h,加入碘甲烷 ,在 15至 20℃ 保溫反應 30 m in。攪拌至室溫 ,滴加水 ,攪拌萃取 ,靜置分層 ,水層用己烷萃取 ,合并有機層 ,依次用鹽酸、飽和氯化鈉溶液攪拌洗滌 ,蒸餾濃縮有機層 ,得到甲基化物。 辛伐他汀銨鹽的制備 向上步制得的化合物中加入氫氧化鈉和水配成的溶液 ,于 90℃ 水解 2h。降溫至0 ℃ ,用鹽酸調(diào) pH 值 ,加入乙酸乙酯 ,攪拌 ,萃取 ,靜置 ,分出乙酸乙酯層 ,加入甲醇 ,滴加稀氨水至 pH 值 ,降溫至 0℃ 保溫 h,過濾 ,用乙酸乙酯洗滌 ,抽濾至干 ,于 70℃ 真空干燥 ,得到辛伐他汀銨鹽。 辛伐他汀的制備 將上述制得的辛伐他汀銨鹽、二氯甲烷加入反應瓶中 ,于 10至 15℃ 滴加由甲烷磺酸和 15m二氯甲烷配成的溶液 ,滴畢，于 10至 15℃ 保溫反應 1 h。加入碳酸鈉 ,攪拌 30 min,過濾 ,用二氯甲烷洗滌 ,合并濾液 ,蒸餾至干。向殘留物中加入甲醇和活性炭 ,于 60至 65℃ 攪拌脫色 30min, 過濾 , 用甲醇漂洗濾餅 ,合并濾液 ,加入純化水 ,降溫至 0℃ ,抽濾 ,用冷凍甲醇漂洗產(chǎn)物 ,抽濾至干 ,于 70℃ 真空干 燥 ,得到雪花細針狀晶體即為產(chǎn)物。 六、 總結(jié) 新工藝路線用氯甲酸甲酯替代有機氯硅烷保護羥基 , 不僅解決了傳統(tǒng)工藝中有機氯硅烷脫保護后生成的產(chǎn)物有機硅醇和溶劑甲醇不能循環(huán)利用的問題 , 而且省去了脫有機硅保護基的酸水解和產(chǎn)品精制過程 , 原料成本顯著降低。 新路線 是采用洛伐他汀作為原料來合成辛伐他汀， 可以 取得了一定的成果，但還是存在一些不足之處。主要是反應體系中存在副產(chǎn)物，采用重結(jié)晶的方法難于達到藥品的要求， 所以仍需 對產(chǎn)品純化過程及方法進行詳細的研究 探討 ，使其滿足醫(yī)藥的要求 ，從而適合工業(yè)化的生產(chǎn)。 參考文獻 [1] 孫忠實 .辛伐他汀的評價 [J].中國藥學雜志， 2020,( 9):711~712. [2] 任素梅，徐杰，孫明昆 .辛伐他汀的半合成 [J].中國藥物化學雜志 ,2020,13( 1):38~39. [3] ， ， S 米斯，等 .從洛伐他汀或每夫諾林酸制拉備辛伐他汀的方法[P].CN:1102588,19970530. [4] 周學良 ,精細化工產(chǎn)品手冊 藥物 [M].化學工業(yè)出版社， 2020,541~544. [5] 朱占元，吳庭 照，牟玲 .辛伐他汀的合成 [J].浙江化工 ,2020,33( 1):49~55. [6] 丁洪，吳林森，陳永樂 .四種半合成及全合成他汀類藥物的研究與開發(fā) [J].藥學進展 ,1999,23( 2):56~71. [7] 陳宇瑛 .辛伐他汀的研究 [J].精細與專用化學品 ,2020,10:16~18. [8] 蔣軍榮，金紅日 .辛伐他汀合成進展 [J],浙江化工， 2020,37( 2):20~22.
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