吉米沙星母核環(huán)丙基萘啶羧酸合成方法畢業(yè)論文(編輯修改稿)
2025-07-15 15:10 本頁面
【文章內容簡介】 法 喹諾酮類抗感染藥物母核的有很多種（喹啉，萘啶，噌啉和吡啶并嘧啶結構）。環(huán)丙基萘啶羧酸作為一種新的喹諾酮母核，其合成方法主要有一下幾種：以2,6—二氯—5—氟煙腈為原料與環(huán)丙胺衍生物反應，再環(huán)化；分子內親核取代法；經Gould—Jacobs環(huán)化形成母核；經Dieckmann環(huán)化反應生產母核；經苯并惡嗪二酮與β—羥基丙烯酸酯的鈉鹽反應形成母核?，F(xiàn)有文獻都記載了它們的的合成方法，環(huán)丙基萘啶羧酸的合成方法有以下幾種： 1 . 以2,6—二氯—5—氟煙腈為原料［4，5，6］ 環(huán)丙基萘啶羧酸的合成路線一路線一以2,6—二氯—5—氟煙腈為原料，先與環(huán)丙胺衍生物反應，經環(huán)化得到母核。此合成路線的方法，所使用的原料比較昂貴，不適用于工業(yè)生產。 2 . 經分子內親核取代反應形成母核［3，4，6］ 環(huán)丙基萘啶羧酸的合成路線二路線二采用的環(huán)合反應一般在堿性溶液中進行，堿性強弱的判斷主要是根據(jù)離去基團對親核試劑的敏感性及試劑所處的化學環(huán)境。此法的優(yōu)點是反應起始物易得，反應副產物較少，起始物是藥物中間體，在市場上十分便宜，適宜于工業(yè)生產，是制備母核的一種好的方法。目前國內所生產的母核均采用這種方法。 3 . 經Gould—Jacobs環(huán)化形成母核［3，4］ 環(huán)丙基萘啶羧酸的合成路線三 路線三是將取代芳胺與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯（EMME）反應，再在一定條件下發(fā)生環(huán)合。若用乙氧亞甲基乙酰乙酸乙酯代替EMME，則環(huán)化產物的3—為不是羧基，而是乙?；傺趸涂梢缘玫江h(huán)萘啶羧酸。此法缺點是不能將環(huán)丙基，苯基，特丁基這樣的二級碳或三級碳取代基引入N1位，鹵代環(huán)丙烷或鹵代苯不活潑，且特丁基鹵代物在堿性條件下容易發(fā)生消除反應，同時對溫度要求較高，易形成有異構體。 4. 經Dieckmann環(huán)化反應形成母核 ［3，4］ 環(huán)丙基萘啶羧酸的合成路線四路線四采用的是將二酸酯類在金屬鈉，醇鈉，氫化鈉或氫氧化鈉等強堿作用下發(fā)生分子內縮合，生成β—酮酸酯。Dieckmann環(huán)化反應通常在強堿條件下進行，如t—BuOK，NaH，生成的產物均為二氫喹諾酮，需脫氫才能得到喹諾酮類衍生物，脫氫試劑通常使用四氯苯醌，增加了成本，而且收率不高。 5. 經苯并惡嗪二酮與β—羥基丙烯酸酯的鈉鹽反應形成母核［3，4］ 環(huán)丙基萘啶羧酸的合成路線五路線五是先由苯甲酸的鈉鹽反應生成取代鄰胺基苯甲酸的衍生物，再與碳酸酯反應制得苯并惡嗪二酮，然后與β—羥基丙烯酸酯的鈉鹽在DMF溶劑中反應得到環(huán)萘啶羧酸。此法步驟少，但反應底物苯并惡嗪二酮的制備通常需取靛紅氧化，也增加了步驟和成本。 確定合成路線和操作步驟 確定的合成路線［4，6］ 經過比較，最終確定采用國內最常用的分子內親核取代反應合成環(huán)丙基萘啶羧酸，并在原有的合成路線上作出了一些改進：其中用丙二酸二乙酯和乙醇鎂代替了乙腈和氫化鈉，用無水碳酸鉀和DMF代替了氫化鈉做脫酸劑。，提高反應收率降低成本，其合成路線如下： 環(huán)丙基萘啶羧酸的最終確定合成路線 合成的操作步驟數(shù)據(jù)及內容參考陳磊[吉米沙星中間體的合成及改進的研究] [D]，河北工業(yè)大學， ［4］。 2,6二氯5氟吡啶3酰氯的合成 ()2,6二氯5氟吡啶3羧酸，6ml二甲基甲酰胺和256ml甲苯混合液加熱回流6h濃縮混合物減壓蒸餾（130Pa）取沸點在96～99℃的餾分（%） （2,6二氯5氟吡啶3羰基）丙二酸二乙酯的合成［8］ （ mol）鎂屑產生氫氣50℃（） 丙二酸二乙酯，( mol )2,6二氯5氟吡啶3酰氯混合液再在50℃加熱2h冷卻至5至3℃于0℃攪拌1h，然后靜置3h加入6
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