吉米沙星母核環(huán)丙基萘啶羧酸合成方法畢業(yè)論文(編輯修改稿)
2025-07-15 15:10 本頁面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 法 喹諾酮類抗感染藥物母核的有很多種（喹啉，萘啶，噌啉和吡啶并嘧啶結(jié)構(gòu)）。環(huán)丙基萘啶羧酸作為一種新的喹諾酮母核，其合成方法主要有一下幾種：以2,6—二氯—5—氟煙腈為原料與環(huán)丙胺衍生物反應(yīng)，再環(huán)化；分子內(nèi)親核取代法；經(jīng)Gould—Jacobs環(huán)化形成母核；經(jīng)Dieckmann環(huán)化反應(yīng)生產(chǎn)母核；經(jīng)苯并惡嗪二酮與β—羥基丙烯酸酯的鈉鹽反應(yīng)形成母核。現(xiàn)有文獻(xiàn)都記載了它們的的合成方法，環(huán)丙基萘啶羧酸的合成方法有以下幾種： 1 . 以2,6—二氯—5—氟煙腈為原料［4，5，6］ 環(huán)丙基萘啶羧酸的合成路線一路線一以2,6—二氯—5—氟煙腈為原料，先與環(huán)丙胺衍生物反應(yīng)，經(jīng)環(huán)化得到母核。此合成路線的方法，所使用的原料比較昂貴，不適用于工業(yè)生產(chǎn)。 2 . 經(jīng)分子內(nèi)親核取代反應(yīng)形成母核［3，4，6］ 環(huán)丙基萘啶羧酸的合成路線二路線二采用的環(huán)合反應(yīng)一般在堿性溶液中進(jìn)行，堿性強(qiáng)弱的判斷主要是根據(jù)離去基團(tuán)對(duì)親核試劑的敏感性及試劑所處的化學(xué)環(huán)境。此法的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)起始物易得，反應(yīng)副產(chǎn)物較少，起始物是藥物中間體，在市場(chǎng)上十分便宜，適宜于工業(yè)生產(chǎn)，是制備母核的一種好的方法。目前國內(nèi)所生產(chǎn)的母核均采用這種方法。 3 . 經(jīng)Gould—Jacobs環(huán)化形成母核［3，4］ 環(huán)丙基萘啶羧酸的合成路線三 路線三是將取代芳胺與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯（EMME）反應(yīng)，再在一定條件下發(fā)生環(huán)合。若用乙氧亞甲基乙酰乙酸乙酯代替EMME，則環(huán)化產(chǎn)物的3—為不是羧基，而是乙酰基，再氧化就可以得到環(huán)萘啶羧酸。此法缺點(diǎn)是不能將環(huán)丙基，苯基，特丁基這樣的二級(jí)碳或三級(jí)碳取代基引入N1位，鹵代環(huán)丙烷或鹵代苯不活潑，且特丁基鹵代物在堿性條件下容易發(fā)生消除反應(yīng)，同時(shí)對(duì)溫度要求較高，易形成有異構(gòu)體。 4. 經(jīng)Dieckmann環(huán)化反應(yīng)形成母核 ［3，4］ 環(huán)丙基萘啶羧酸的合成路線四路線四采用的是將二酸酯類在金屬鈉，醇鈉，氫化鈉或氫氧化鈉等強(qiáng)堿作用下發(fā)生分子內(nèi)縮合，生成β—酮酸酯。Dieckmann環(huán)化反應(yīng)通常在強(qiáng)堿條件下進(jìn)行，如t—BuOK，NaH，生成的產(chǎn)物均為二氫喹諾酮，需脫氫才能得到喹諾酮類衍生物，脫氫試劑通常使用四氯苯醌，增加了成本，而且收率不高。 5. 經(jīng)苯并惡嗪二酮與β—羥基丙烯酸酯的鈉鹽反應(yīng)形成母核［3，4］ 環(huán)丙基萘啶羧酸的合成路線五路線五是先由苯甲酸的鈉鹽反應(yīng)生成取代鄰胺基苯甲酸的衍生物，再與碳酸酯反應(yīng)制得苯并惡嗪二酮，然后與β—羥基丙烯酸酯的鈉鹽在DMF溶劑中反應(yīng)得到環(huán)萘啶羧酸。此法步驟少，但反應(yīng)底物苯并惡嗪二酮的制備通常需取靛紅氧化，也增加了步驟和成本。 確定合成路線和操作步驟 確定的合成路線［4，6］ 經(jīng)過比較，最終確定采用國內(nèi)最常用的分子內(nèi)親核取代反應(yīng)合成環(huán)丙基萘啶羧酸，并在原有的合成路線上作出了一些改進(jìn)：其中用丙二酸二乙酯和乙醇鎂代替了乙腈和氫化鈉，用無水碳酸鉀和DMF代替了氫化鈉做脫酸劑。，提高反應(yīng)收率降低成本，其合成路線如下： 環(huán)丙基萘啶羧酸的最終確定合成路線 合成的操作步驟數(shù)據(jù)及內(nèi)容參考陳磊[吉米沙星中間體的合成及改進(jìn)的研究] [D]，河北工業(yè)大學(xué)， ［4］。 2,6二氯5氟吡啶3酰氯的合成 ()2,6二氯5氟吡啶3羧酸，6ml二甲基甲酰胺和256ml甲苯混合液加熱回流6h濃縮混合物減壓蒸餾（130Pa）取沸點(diǎn)在96～99℃的餾分（%） （2,6二氯5氟吡啶3羰基）丙二酸二乙酯的合成［8］ （ mol）鎂屑產(chǎn)生氫氣50℃（） 丙二酸二乙酯，( mol )2,6二氯5氟吡啶3酰氯混合液再在50℃加熱2h冷卻至5至3℃于0℃攪拌1h，然后靜置3h加入6
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