【文章內(nèi)容簡介】 物質(zhì)的吸收及影響因素 主要通過簡單擴散方式吸收：l 分壓差和血/氣分配系數(shù)：分壓差大222。系數(shù)速度快；當肺泡和血液中氣態(tài)物濃度達到平衡時，吸收量不再增加，此時，血液中的濃度與肺泡空氣中的濃度之比222。血/氣分配系數(shù)。系數(shù)高的物質(zhì)易被吸收： 乙醇：1500，乙醚15， CO2 5。l 溶解度和分子量：216。 脂溶性物質(zhì)：脂/水分配系數(shù)；氯仿、HCN：15，乙烯：216。 非脂溶性物質(zhì)：分子量大小。l 肺通氣量和血流量：216。 通氣量高（溫度、勞動）：呼吸次數(shù)和呼吸深度173。 222。吸收量173。 ；216。 血流量173。 222。吸收量173。 對顆粒物的吸收：l 主要受顆粒大小的影響。l 空氣進入呼吸道后，流速減慢，方向多變，較大顆粒物沉積在上呼吸道，隨粘膜纖毛運動而由痰咳出；l 纖毛運動速率：1mm1cm/min，每小時可清除表面沉積物90%以上；l 進入呼吸道顆粒物的歸宿：216。 10mm ，大部分沉積在上呼吸道； 216。 510 mm ，大部分阻留在氣管和支氣管； 216。 15 mm ，可到達呼吸道深部，部分到達肺泡； 216。 1mm ，在肺泡內(nèi)沉積。 ●沉積在肺泡內(nèi)的顆粒物：吸收進入血液；隨粘液咳出；進入淋巴系統(tǒng)；長期存留在肺泡222。肺泡灰塵病灶或結(jié)節(jié)。（三）皮膚吸收皮膚通透性較弱222。屏障；親脂性高的化合物：如CCl某些有機磷農(nóng)藥222。皮膚吸收222。全身性中毒。皮膚構(gòu)造：表皮、基膜、真皮。化學物皮膚吸收需通過的屏障：表皮角質(zhì)層:M300，不易通過；連接角質(zhì)層:阻止非脂溶性物質(zhì)通過；基膜：僅能阻止某些物質(zhì)透過。吸收途徑：表皮；毛囊、汗腺及皮脂腺(%～1%) 表皮吸收主要方式：簡單擴散。影響皮膚吸收的因素：角質(zhì)層厚度；化學物分子大小、脂/水分配系數(shù)≈1易吸收；高溫促進皮膚血液和間質(zhì)液流動；角質(zhì)層損傷動物種類四、分布與儲存（一）分布 吸收進入血液的化學物隨體液（血液、淋巴液）的流動分散到各組織中的過程。體液占人體重量的60%。l 血液：大約占人體重的8%，50kg體重的人，約有4000ml血。失血1/4~1/3 222。危及生命。216。 血清溶液：許多化學物質(zhì)可部分溶解于血清溶液。216。 血漿蛋白（紅血球、白血球、血小板）：化學物大部分與血漿蛋白結(jié)合。l 淋巴液：對個別化學物的運輸影響分布的因素(1)血流量：大部分外源物與血漿蛋白結(jié)合，分布開始階段，供血豐富的器官，初始分布濃度高，如肝臟，肺。(2)外源物與器官的親和力：隨時間延長，親和力起主要作用。濃縮、蓄積器官222。靶器官或儲存庫。(3)血腦屏障(bloodbrain barrier):對毒物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）起保護作用。原因：血腦屏障對外源化學物質(zhì)的滲透性較小，使許多物質(zhì)在血液中相當高的濃度時仍不能進入大腦。216。 CNS的毛細血管內(nèi)皮細胞間連接緊密，幾無空隙；216。 CNS的毛細血管被星狀膠質(zhì)細胞緊密包圍；216。 CNS間液中蛋白質(zhì)濃度很低。(4)胎盤屏障(Placental barrier):胎盤：營養(yǎng)物質(zhì)222。主動轉(zhuǎn)運； 外源化學物：擴散胎盤具有阻止一些外源化學物由母體透過胎盤進入胚胎、保護胎兒正常生長發(fā)育的作用。胎盤屏障：由母體血液血液循環(huán)系統(tǒng)與胚胎之間的幾層特殊細胞構(gòu)成。（二）化學物的貯存 進入血液的環(huán)境化學物大部分與血漿蛋白或機體內(nèi)各組織成分結(jié)合。對蓄積器官產(chǎn)生危害的222。靶組織或靶器官；對蓄積部位不顯示毒害的222。貯存庫。主要貯存庫：血漿蛋白進入血液中的環(huán)境化學物可與血液中的蛋白質(zhì)，特別是白蛋白發(fā)生結(jié)合，與蛋白質(zhì)結(jié)合的化學物不易透過細胞膜進入靶器官產(chǎn)生毒作用，對化學物的排泄、轉(zhuǎn)化及再分布也有影響?？赡娣枪矁r結(jié)合：靜電作用，氫鍵。假設：n：Binding sites/protein p: Concen. Of protein np: total binding sites [RX]: binding sites occupied by xenobiotics X [R]: free binding sites np=[Rx]+[R]Kd——外源物與血漿蛋白的親和力，越大，親和力越高。 Kd高的化學物可取代，親和力低的化合物。 DDT可置換結(jié)合的膽紅素222。游離于血中222。黃疸肝和腎： 化學物的貯存和轉(zhuǎn)化、排泄的重要器官。肝和腎組織成分可與許多化學物結(jié)合，肝和腎的細胞中含有特殊的結(jié)合蛋白，對污染物親和力高于血漿蛋白，能將與血漿蛋白結(jié)合的環(huán)境化學物奪過來。如：216。 肝中：配體蛋白(ligandin):有機酸、有機陰離子、類固醇、偶氮染料；216。 肝和腎中：金屬巰蛋白(metallothionein): Zn、Cd脂肪組織： 脂溶性污染物可蓄積于脂肪組織中。如：DDT、六六六、氯丹；有機汞農(nóng)藥 體脂占體重的2050%。蓄積于體脂中的有毒物可因脂肪的消化而釋放進入血漿222。進入靶組織。4．骨骼組織 骨骼組織中某些成分與環(huán)境化學物有特殊親和力，使骨骼成為這些物質(zhì)貯存沉積的場所，如氟化物、鉛、鍶等能與骨基質(zhì)結(jié)合而貯存其中。 F可取代羥基磷灰石中的OH；Pb、Sr可取代Ca。體內(nèi)貯存的毒理學意義：急性中毒的解毒機制；毒物的二次供給源。五、化學物的排泄 (elimination)定義：環(huán)境化學物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉(zhuǎn)運的過程。主要途徑：n 經(jīng)腎隨尿液排出；n 經(jīng)肝隨膽汁通過腸道隨糞排出；（一）經(jīng)腎隨尿液排出 外源物及其代謝產(chǎn)物的最主要的排泄途徑。n 腎小球被動濾過（renal filtration)；n 腎小管的主動分泌(tubular secretion)；n 腎小管再吸收(reabsorption).腎小球被動濾過：膜系統(tǒng)有4~10nm微孔，選擇性只針對分子大小。M69000；與血漿蛋白結(jié)合的毒物不能通過。主動分泌：通過腎近曲小管使毒物分泌到尿中；與血漿蛋白可逆結(jié)合的毒物也可分泌；腎小管的重吸收：分布有主動運輸系統(tǒng)，解離的、極性分子被排出；G、amino acids等可被再吸收，具有選擇性高的特點。（二）經(jīng)肝臟排出 毒物222。肝實質(zhì)細胞222。膽汁222。 腸道222。 糞便排出或進入肝腸循環(huán)肝細胞222。膽汁：主要為主動轉(zhuǎn)運：有機酸、有機堿、中性化合物系統(tǒng)，重金屬輸送系統(tǒng)。逆濃度梯度轉(zhuǎn)運。膽汁222。 小腸： a 、肝腸循環(huán)（enterohepatic cycle) ：有些脂溶性的、易被吸收的環(huán)境化學物或其代謝產(chǎn)物，可在小腸中重新被吸收，再經(jīng)門靜脈系統(tǒng)返回肝臟，再隨同膽汁排泄，即進行腸肝循環(huán)。222。 延長毒物在體內(nèi)的停留時間, 毒性增加 b、直接排出體外 高度極性的化合物，隨糞便排出。（三）經(jīng)呼吸道排出 一些氣體和揮發(fā)性物質(zhì)如CO、醇類等毒物主要通過簡單擴散由肺排出。 肺泡壁兩側(cè)有毒氣體的分壓差； 血/氣分配系數(shù)。 非可溶性顆粒物：肺泡222。細支氣管222。支氣管222。咽部222。隨痰咳出或進入消化道。（四）其它途徑排出 乳汁：有機堿、親脂性有毒物可通過簡單擴散進入乳汁，而極性強的化學物較難隨乳汁排出。有些毒物如重金屬可通過指甲和毛發(fā)排出。 唾液、汗液、月經(jīng)等第三節(jié) 有害物的生物轉(zhuǎn)化一、生物轉(zhuǎn)化概述 環(huán)境化學物質(zhì)在機體組織或器官中，在系列酶作用下轉(zhuǎn)化為各種代謝產(chǎn)物的過程。特點：l 酶促反應過程；l 生物轉(zhuǎn)化的多樣性；l 轉(zhuǎn)化的連續(xù)性。反應場所和類型：l 主要在肝內(nèi)進行、其次是在腎和肺內(nèi)。包括：l 第一相反應(Phase I reaction)：氧化、還原、水解222。在分子中引入極性基團222。增加分子極性。l 第二相反應(Phase II reaction)：結(jié)合反應222。加入極性基團的分子與內(nèi)源親水性物質(zhì)結(jié)合222。水溶性增加222。易于排泄二、第一相反應：從親脂性到極性 通過氧化、還原和水解在分子中引入極性基團：OH、COOH、NH2等。（一）氧化反應最重要的1相反應。微粒體混合功能氧化酶催化(microsomal mixed function oxidase system, MFOS)和非MFOS催化。 MFOS催化的氧化反應： l MFOS主要存在于肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中；l 特異性低：可催化幾乎所有環(huán)境化學物的氧化反應； (1) 組成：由多種酶構(gòu)成的多酶系統(tǒng)。l Cyt P450（P448):細胞色素P450單加氧酶；主要功能酶。l NADPH（輔酶II） Cyt P450 還原酶；l Cyt b5:細胞色素b5單加氧酶；l NADH （輔酶I） Cyt b5還原酶；l 環(huán)氧化物水化酶；l 黃素蛋白單加氧酶（FAD): 功能酶(2) 反應：使O2分子中的1個氧原子還原成H2O，并將另1個氧原子加入底物使之氧化: RH+ NADPH+H++O2222。ROH+H2O+NADP+(底物)（輔酶II） （氧化產(chǎn)物）反應步驟:A: 底物與氧化態(tài)Cyt P450結(jié)合；B: 在NADPHCyt p450還原酶(FP1)的催化下，由NADPH提供電子給形成的酶—底物復合物；C: 分子氧O2與還原態(tài)酶—底物復合物結(jié)合；D: 形成的復合物接受來自NADHcyt b5還原酶(FP2)或FP1提供的第二個電子使復合物第二次還原；E: 第二步還原使氧分子激活，最終使酶—底物—氧分子復合物裂解，形成水分子，氧化態(tài)底物和氧化態(tài)Cyt P450(3)催化的反應類型[O]RCH3RCH2OHA、 脂肪族羥化脂肪族化合物側(cè)鏈（R）末端倒數(shù)第一個或第二個碳原子發(fā)生氧化，形成羥基。B、 芳香族羥化芳香環(huán)上的氫被氧化形成OH。C：環(huán)氧化反應n 脂肪族烯烴：n 芳香環(huán)氧化反應D、脫烷基反應 與N、O、S相結(jié)合的烷基在MFO酶的催化下，脫除烷基是藥物、殺蟲劑和N烷基外源化學物的共同反應。胺類化合物氨基N上的烷基被氧化脫去一個烷基，形成醛類或酮類E、脫氨基反應伯胺類化合物，在鄰近N原子的C原子上發(fā)生氧化：F、烷基金屬脫烷基反應氨基上的一個H與氧結(jié)合G、烷基金屬脫烷基反應H、S氧化反應硫醚類化合物，S原子被氧化，形成亞砜、砜殺蟲劑內(nèi)吸磷（1059）、甲拌磷、滅蟲威和藥物氯丙嗪等可發(fā)生硫氧化反應。內(nèi)吸磷氧化后毒性比母體化合物提高8~10倍。I、氧化脫鹵反應鹵代烴氧化成鹵代醇，不穩(wěn)定，脫去鹵素。這類酶主要催化具有醇、醛、酮功能基團的外源化學物的氧化反應，主要包括醇脫氫酶、醛脫氫酶及胺氧化酶類。此類酶主要在肝細胞線粒體和胞液中存在，肺、腎也有出現(xiàn)。(1) 醇脫氫酶：存在于胞液中： (2) 醛脫氫酶：存在于肝細胞線粒體和胞液中：體內(nèi)醛脫氫酶活性低→酒后乙醛積累→酒精中毒。(3) 胺氧化酶：主要存在于線粒體（二）還原反應機體內(nèi)通常細胞通常處于有氧狀態(tài)，以MFOS催化的氧化反應為主。還原反應可在下述條件下發(fā)生：?①存在局部性還原環(huán)境：某些還原性化學物或代謝物在一定的組織細胞內(nèi)積聚形成局部還原環(huán)境，使還原反應能夠進行；?②某些酶可在有氧條件下催化還原反應：在外源化學物的生物轉(zhuǎn)化過程中，即使在細胞色素P450單加氧酶系催化的氧化反應中，也有電子的轉(zhuǎn)移，有些外源化學物存在接受電子的可能性，以致被還原。?③氧化還原反應中的可逆反應：即還原方向的反應。NAD(P)+ 219。NAD(P)H催化還原反應的酶類主要存在于：肝、腎和肺的微粒體和胞液中。腸道處于還原環(huán)境，存在含還原酶的菌叢。 醛類和酮類可分別還原成伯醇和仲醇。2．含氮基團還原反應（1）硝基還原反應3．含硫基團還原反應 二硫化物、亞砜化合物等可在體內(nèi)被還原。殺蟲劑三硫磷可被氧化形成三硫磷亞砜，在一定條件下可被還原成三硫磷。 4．含鹵素基團還原反應 與碳原子結(jié)合的鹵素被氫原子取代。例1：在NADPHCyt P450催化下： (NADPH：輔酶Ⅱ，Cyt：細胞色素) CCl4+NADPH 222。CCl3˙+ HCl CCl3˙自由基能破壞肝細胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，引起肝脂肪變形或壞死。例2：F3CHCH2Br 222。F3CHCH2˙ 222。F3CHCH3222。破壞肝細胞膜結(jié)構(gòu)。無機化合物的還原：典型的例子如五價砷化合物可在體內(nèi)還原為毒性作用更強的三價砷化合物。AsO42 222。 AsO32+H2O(三) 水解反應水解酶催化。血漿、肝、腎、腸、肌肉和神經(jīng)組織中菌含有多種水解酶。脂類水解反應：脂酶在體內(nèi)廣泛分布。 RCOOR’+H2O222。RCOOH+R’OH 許多有機磷殺蟲劑在體內(nèi)的主要代謝方式：敵敵畏、對硫磷、馬拉硫磷等；擬除蟲菊脂類殺蟲劑的降解。P29.酰胺類水解反應：酰胺：羧酸中的OH被NH2所取代。通式：RCONH2或RCONHR’。RCONHR’ +H2O222。 RCOOH+R’NH2 樂果的水解,P29。水解脫鹵反應：例如：DDT水解脫鹵222。DDE(毒性降低、可繼續(xù)轉(zhuǎn)化為易排泄物）人體吸收的DDT，60%可經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)化。(ClC6H4)2CHCCl3 +H2O 222。 (ClC6H4)2C=CCl2+HCl 環(huán)氧化物的水化反應水化反應：含雙鍵或三鍵化合物在酶催化下與水分子結(jié)合。芳香烴