【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 物僅少數(shù)呈游離狀態(tài)，大部分與血漿蛋白結(jié)合，隨血液到達(dá)所有器官和組織。 ? 分布的開(kāi)始階段，血液供應(yīng)愈豐富的器官，化學(xué)物的分布愈多，其起始濃度可達(dá)到很高，如肝臟。 ? 隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，化學(xué)物在器官和組織的分布，愈來(lái)愈受到化學(xué)物與組織器官親和力的影響而形成化學(xué)物的再分布(redistribution)過(guò)程。 ? 例如，染毒鉛 2小時(shí)后，約 50％劑量的鉛分布在肝臟內(nèi)；一個(gè)月以后體內(nèi)殘留鉛的 90％分布在骨中，與骨鹽晶格結(jié)合在 — 起。 ? 又如，靜脈染毒親脂性化學(xué)物 2,3,7,8四氯二苯 對(duì)二惡英 (TCDD)5分鐘后， 15％的劑量分布在肺部，約 1％在脂肪組織中； 24小時(shí)后， 20％的 TCDD分布在脂肪組織中，留在肺中的僅 ％。 因此，化學(xué)物在體內(nèi)組織器官起始分布取決于血流量，而最終的分布取決于親和力。 導(dǎo)致環(huán)境化學(xué)物在體內(nèi)分布不均勻的另一重要因素是在體內(nèi)特定部位存在的、對(duì)外源化學(xué)物轉(zhuǎn)運(yùn)有阻礙作用的體內(nèi)屏障 (barrier)。 ① 血腦屏障 ② 胎盤屏障 ③ 血眼屏障 ④ 血睪屏障 （ 1）血腦屏障 (bloodbrain barrier) 血腦屏障對(duì)外源化學(xué)物質(zhì)的滲透性較小，對(duì)毒物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)有阻止作用，使許多物質(zhì)在血液中相當(dāng)高的濃度時(shí)仍不能進(jìn)入大腦。 解剖學(xué)和生理學(xué)上的主要原因： ① CNS的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間相互連接很緊密，幾無(wú)空隙。 ② CNS的毛細(xì)血管周圍被星狀膠質(zhì)細(xì)胞緊密包圍。 ③ 在 CNS間液中蛋白質(zhì)濃度很低，故在化學(xué)物進(jìn)入腦的過(guò)程中，蛋白質(zhì)結(jié)合這一轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制就不能發(fā)揮作用。 新生兒和初出生動(dòng)物，血腦屏障尚未完全建立，因此有許多環(huán)境化學(xué)物對(duì)其毒性高于對(duì)成年的機(jī)體，例如嗎啡和鉛。鉛可引起新生大鼠的腦脊髓病，而成年大鼠則否。 （ 2）胎盤屏障 (placental barrier) ? 胎盤具有在母體與胎兒之間進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、氧、 CO2和代謝產(chǎn)物交換的功能，還具有阻止一些外源化學(xué)物由母體透過(guò)胎盤進(jìn)入胚胎、保護(hù)胎兒正常生長(zhǎng)發(fā)育的作用。 ? 營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)透過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒，而大部分環(huán)境化學(xué)物透過(guò)胎盤的機(jī)理是簡(jiǎn)單擴(kuò)散。 ? 胎盤屏障的形態(tài)解剖學(xué)基礎(chǔ)是位于母體血液循環(huán)系統(tǒng)和胚胎之間的幾層細(xì)胞構(gòu)成。該細(xì)胞層數(shù)常隨動(dòng)物種類和妊娠階段而異。 ? 例如，馬和豬有 6層，大鼠和豚鼠只有 1層；家兔在妊娠初期有 6層，到妊娠末期只有 1層。細(xì)胞層數(shù)較少的胎盤，毒物較易通過(guò)。 ? 大鼠胎盤較人類為薄，外源化學(xué)物較易通過(guò)，故用受孕大鼠進(jìn)行致畸試驗(yàn)可能較為敏感。 二、貯存 ? 貯存： 進(jìn)入血液的環(huán)境化學(xué)物大部分與血漿蛋白或體內(nèi)務(wù)組織成分結(jié)合，積聚在特定部位。 ? 有的化學(xué)物對(duì)其積聚的部位可直接發(fā)揮毒作用，這一部位稱為該化學(xué)物的靶部位，即 靶組織或靶器官 (target an)。如甲基汞積聚于腦，百草枯積聚于肺均可引起這些組織的病變。 ? 有的部位化學(xué)物含量雖高，但未顯示毒作用，稱為該化學(xué)物的 貯存庫(kù) (storage depot) 動(dòng)物的主要貯存庫(kù) （ 1） 血漿蛋白 （ 2） 肝和腎 （ 3） 脂肪組織 （ 4） 骨骼組織 （ 1）血漿蛋白 ? 進(jìn)入血液中的環(huán)境化學(xué)物可與血液中的蛋白質(zhì)，特別是白蛋白發(fā)生結(jié)合，與蛋白質(zhì)結(jié)合的化學(xué)物不易透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入靶器官產(chǎn)生毒作用，對(duì)化學(xué)物的排泄、轉(zhuǎn)化及再分布也有影響。從而使 血漿蛋白成為化學(xué)物的貯存庫(kù) 。 ? 環(huán)境化學(xué)物與血漿蛋白的結(jié)合大部分為可逆性的非共價(jià)結(jié)合，可以解離出來(lái)，隨血液循環(huán)進(jìn)行分布或再分布 。 ? 非共價(jià)結(jié)合的方式有多種，例如金屬與蛋白質(zhì)問(wèn)兩種電荷性不同離子間的結(jié)合，含有羥基、羧基、咪唑基、氨基、甲酰基的蛋白質(zhì)分子與環(huán)境化學(xué)物形成的氫鍵結(jié)合等。 ? 不同的化學(xué)物與血漿蛋白的結(jié)合能力不同，有的不能與蛋白質(zhì)結(jié)合，如安替比林；有的結(jié)合力很強(qiáng)，如殺蟲(chóng)劑狄氏劑。 ? 血漿蛋白與化學(xué)物結(jié)合的位點(diǎn)有限且特異性不強(qiáng)，如不同化學(xué)物與血漿蛋白的同一部位結(jié)合，則它們對(duì)蛋白質(zhì)的結(jié)合相互有競(jìng)爭(zhēng)作用，一種被結(jié)合的化學(xué)物可為結(jié)合力更強(qiáng)的化學(xué)物所取代，使原來(lái)結(jié)合的化學(xué)物解離出來(lái)而呈現(xiàn)毒性。 ? 例如 DDE(DDT的代謝產(chǎn)物之一 )能競(jìng)爭(zhēng)性置換已與蛋白質(zhì)結(jié)合的膽紅素，使其在血中游離，可出現(xiàn)黃疸。 ? 其它生物大分子或組織成分分子與環(huán)境化學(xué)物的結(jié)合力如大于血漿蛋白時(shí)，或者這些生物大分子與環(huán)境化學(xué)物的結(jié)合力雖然不高但濃度較高時(shí)，均可與血漿蛋白發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，使環(huán)境化學(xué)物與血漿蛋白解離，并形成新的結(jié)合，從而導(dǎo)致環(huán)境化學(xué)物進(jìn)入靶器官或新的貯存庫(kù)。 （ 2）肝和腎 ? 肝和腎的細(xì)胞中含有特殊的結(jié)合蛋白，能將與血漿蛋白結(jié)合的環(huán)境化學(xué)物奪過(guò)來(lái)并與之結(jié)合。 ? 肝和腎組織成分可與許多化學(xué)物結(jié)合，既是許多環(huán)境化學(xué)物的貯存場(chǎng)所，也是代謝轉(zhuǎn)化和排泄的重要器官。 ? 例如，肝細(xì)胞中有一種配體蛋白能與多種有機(jī)酸、有機(jī)陰離子、皮質(zhì)類固醇及偶氮染料致癌物等結(jié)合，使這些物質(zhì)進(jìn)入肝臟。 ? 肝、腎還含有金屬巰蛋白能與鋅和鎘結(jié)合。 ? 肝臟與外源化學(xué)物的結(jié)合極為迅速。如一次染毒鉛后 30分鐘，肝中鉛的濃度比血漿中高50倍。 （ 3）脂肪組織 ? 許多環(huán)境有機(jī)化學(xué)物是脂溶性的，易于吸收并貯存在體脂內(nèi)而不呈現(xiàn)生物學(xué)活性。如，各種有機(jī)氯農(nóng)藥 (如 DDT、六六六、氯丹 )和有機(jī)汞農(nóng)藥 (如西力生、賽力散 )等。 ? 化學(xué)物在脂肪中的貯存可降低其在靶器官中的濃度。因此，這類化學(xué)物對(duì)肥胖者的毒性，尤其是急性毒性要比消瘦者低（體脂可占 肥胖者體重的 50％ ，消瘦者體重的 20％ ）。但當(dāng)脂肪迅速動(dòng)用時(shí)，可使該化學(xué)物在血中的濃度突然增高而引起中毒。研究指出，長(zhǎng)期接觸有機(jī)氯農(nóng)藥的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，經(jīng)短期饑餓后可引起中毒癥狀。 （ 4）骨骼組織 ? 骨骼組織中某些成分與環(huán)境化學(xué)物有特殊親和力，使骨骼成為這些物質(zhì)貯存沉積的場(chǎng)所，濃度很高，如氟化物、鉛、鍶等能與骨基質(zhì)結(jié)合而貯存其中。 ? F可取代羥基磷灰石晶格基質(zhì)中的 OH而貯存骨中；鉛、鍶也可取代骨質(zhì)中的鈣而貯存在骨中。據(jù)分析， 體內(nèi) 90％的鉛貯于骨中 。 ? 骨中貯存的化學(xué)物是否對(duì)機(jī)體有毒，隨化學(xué)物的不同而異。鉛對(duì)骨并無(wú)毒，而骨氟增多可引起氟骨癥，放射性鍶可引起骨肉瘤及其它腫瘤，故骨骼也是氟和放射性鍶的靶組織。 有毒物質(zhì)在體內(nèi)貯存的毒理學(xué)意義 （ 1）一方面 對(duì)急性中毒有保護(hù)作用 ： 貯存庫(kù)使毒物在體液中的濃度迅速降低，減少了到達(dá)毒作用部位的毒物量； （ 2）另一方面 可能成為一種在體內(nèi)提供毒物的來(lái)源，具有慢性中毒的潛在危害 。 如鉛的毒作用部位在軟組織，貯存于骨內(nèi)有保護(hù)作用，但在缺鈣、體液 pH下降或甲狀旁腺激素分泌增多等促進(jìn)溶骨作用的情況下，骨質(zhì)破壞而使骨內(nèi)貯存的鉛釋放入血而引起中毒。 化學(xué)物的排泄 排泄是環(huán)境化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。 以人體為例討論： 化學(xué)物排泄的主要途徑？ 討論：化學(xué)物排泄的主要途徑 （ 1） 經(jīng)腎隨尿排泄 （ 2） 經(jīng)肝隨膽汁排泄 （ 3） 經(jīng)肺排出 （ 4） 隨同乳汁排出 （ 5）隨同汗液排出 （ 6） 可隨糞便排泄 （ 7）通過(guò)指甲和毛發(fā)排出 （一）經(jīng)腎隨尿排泄 ? 腎臟是排泄外源化學(xué)物最重要的器官， 其重要排泄機(jī)理有三：腎小球的被動(dòng)濾過(guò)、腎小管的重吸收和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (排泌 ) 。 （ 1）腎小球被動(dòng)濾過(guò) ? 腎小球具有直徑 710nm的微孔。心臟輸出血液量的 25％流經(jīng)腎臟，其中 80％的血漿被濾過(guò)。除與大分子蛋白結(jié)合的化學(xué)物以外，幾乎所有分子量小于60000的化學(xué)物分子都能通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)進(jìn)入腎小管。 ? 進(jìn)入腎小管的物質(zhì)，一部分被腎小管重吸收，一部分隨尿液排出。 （ 2）腎小管重吸收 ? 經(jīng)腎小球?yàn)V入腎小管中的濾液中，含有的氨基酸、葡萄糖、某些陰離子、有機(jī)酸類可被腎小管上皮細(xì)胞通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式重吸收；水分、氯化物及尿素可通過(guò)膜上親水性孔道被重吸收。 ? 一部分外源化學(xué)物也可被重吸收，脂溶性的未解離的化合物比水溶性的解離的極性化合物更易被重吸收。 ? 化學(xué)物的解離度與尿液 pH有關(guān)，尿液酸性時(shí)有利于堿性毒物的解離和排出，堿性時(shí)有利于酸性毒物的解離和排出。 因此，用藥物調(diào)節(jié)尿的 pH有助于化學(xué)物的排出，如苯巴比妥中毒時(shí)可服用碳酸氫鈉使尿呈堿性而促進(jìn)排泄。 （ 3）腎小管排泌 ? 也稱 腎小管分泌 。腎小管上皮細(xì)胞可將毒物及其代謝產(chǎn)物以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式排泄到腎小管中。這主要是 通過(guò)兩種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)進(jìn)行：有機(jī)陰離子和有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) 。如對(duì) 氨基馬尿酸鹽就是通過(guò)有機(jī)酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)排入尿中的， N甲基煙酰胺、兒茶酚胺等可通過(guò)有機(jī)堿主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)排泄。 ? 初出生幼年機(jī)體，腎功能發(fā)育不全，對(duì)外源化學(xué)物不能迅速排除，故其毒性反應(yīng)比成年機(jī)體大。 （二）經(jīng)肝隨膽汁排泄 ? 肝、膽系統(tǒng)也是排泄化學(xué)物的主要途徑。來(lái)自胃腸的血液攜帶著所吸收的外源化學(xué)物先通過(guò)門靜脈進(jìn)入肝臟，然后流經(jīng)肝臟再進(jìn)入全身循環(huán)。外源化學(xué)物在肝臟先經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，所形成的一部分代謝產(chǎn)物可被肝細(xì)胞直接排泌入膽汁，再進(jìn)入小腸混入糞便排出。 ? 隨膽汁進(jìn)入小腸的外源化學(xué)物有兩種去路 ：①一部分隨糞排出；②一部分進(jìn)入腸肝循環(huán)。 ? 有些脂溶性的、易被吸收的外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物，可在小腸中重新被吸收，再經(jīng)門靜脈系統(tǒng)返回肝臟，再隨同膽汁排泄，即 進(jìn)行腸肝循環(huán)。 ? 各種有機(jī)氯農(nóng)藥，如 DDT、六六六等代謝產(chǎn)物主要從膽汁排出。 腸肝循環(huán)有重要的生理學(xué)意義 1) 可使一些機(jī)體需要的化合物重新利用。 例如各種膽汁酸約有 95％可被小腸重吸收、再利用 。 2) 毒理學(xué)方面，毒物的重吸收，使在體內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)，排泄減慢、毒性作用增強(qiáng)。 例如甲基汞主要通過(guò)膽汁從腸道排出，由于腸肝循環(huán)，使其生物半減期平均達(dá) 70天。治療水俁病時(shí)，常利用瀉劑或口服多硫樹(shù)脂與汞化合物結(jié)合以阻止其重吸收，促進(jìn)排出。 ? 新生動(dòng)物的肝臟排泄系統(tǒng)發(fā)育尚不健全，對(duì)某些毒物的反應(yīng)較成年動(dòng)物嚴(yán)重。 如烏本苷 (ouabain)對(duì)新生大鼠的毒性比成年的大 40倍。 （三）經(jīng)肺排出 ? 一些氣體和揮發(fā)性物質(zhì)如 CO、醇類等可通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式經(jīng)肺排出； ? 在血液中溶解度較低的氣體如 N2O經(jīng)肺排出較快，而溶解度較高的如乙醇經(jīng)肺排出較慢； ? 乙醚雖在血液中溶解度高，但揮發(fā)性強(qiáng)，如過(guò)度通氣，經(jīng)肺排出極為迅速。 （四）隨同乳汁排出 ? 有些化學(xué)物可通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)入乳汁，而極性強(qiáng)的化學(xué)物較難隨乳汁排出。 有機(jī)氯殺蟲(chóng)劑、多氯聯(lián)苯、乙醚、咖啡堿和某些金屬均可隨同乳汁排出。 ? 毒物可經(jīng)乳汁由母體傳給嬰兒，也可由牛乳傳給人。 按單位體重計(jì)算，嬰兒通過(guò)乳汁攝入的毒物往往大于一般人群。牛食用含黃曲霉毒素 B1的飼料，可在牛奶中出現(xiàn)黃曲霉毒素 B1的代謝產(chǎn)物黃曲霉毒索 M1，后者的毒性雖低于前者，但仍具有致癌作用。 （五）其他排泄途徑 1) 一些化學(xué)物可通過(guò)汗