【正文】 OMPA)經(jīng)此反應(yīng)生成羥甲基八甲磷，毒性增高 。 例 5： O脫烷基和 S脫烷基反應(yīng) ROCH3 [ROCH2OH] ROH+HCHO [O] RSCH3 [RSCH2OH] RSH+HCHO [O] 例 6：脫氨基反應(yīng) RCH2NH2 RCHO+NH3 [O] 例 7： N羥化反應(yīng) 例如，苯胺經(jīng) N羥化反應(yīng)形成 N羥基苯胺可使血紅蛋白氧化成為高鐵血紅蛋白。在反應(yīng)中需要輔酶 I(NAD)或輔酶 Ⅱ (NADP)為輔酶。由于腸道屬于厭氧環(huán)境，加之有利于還原反應(yīng)的化學(xué)物可經(jīng)口或膽汁進(jìn)入腸道，進(jìn)行還原反應(yīng)的可能性較大；然而，按個(gè)機(jī)體處于富氧狀態(tài)下，不利于進(jìn)行還原反應(yīng)。 （五）無機(jī)化合物還原 典型的例子如五價(jià)砷化合物可在體內(nèi)還原為毒性作用更強(qiáng)的三價(jià)砷化合物。 （二）酰胺類水解反應(yīng) 殺蟲劑樂果可通過此類水解反應(yīng)降解和解毒。 ? 芳烴類和脂肪族烴類化合物經(jīng)氧化作用形成的環(huán)氧化物，在環(huán)氧化物水化酶的催化下通過水化反應(yīng)可形成相應(yīng)的二氫二醇化合物。 ? 在結(jié)合反應(yīng)中需要有相應(yīng)的轉(zhuǎn)移酶和輔酶參加，并消耗代謝能量。 （二）硫酸結(jié)合 ? 外源化學(xué)物及其代謝物中的醇類、酚類或胺類化合物可與硫酸結(jié)合形成硫酸酯。因此， GSH與環(huán)氧化物的結(jié)合反應(yīng)非常重要。 ? 金屬元素的生物甲基化普遍存在，尤其在微生物研究較多。 例如，苯胺在小鼠體內(nèi)的生物半減期為 35min，狗為 167min；安替比林在大鼠體內(nèi)的生物半減期為 140min，人為 600min。 （二）不飽和脂肪酸 ? 膳食中多不飽和脂肪酸不足或過多，均可引起肝細(xì)胞色素 P450單加氧酶活力下降。 例如，大鼠出生后 30天，肝微粒體混合功能氧化酶才達(dá)到成年水平， 250天后又開始下降。 ? 性激素對生物轉(zhuǎn)化的影響，還表現(xiàn)在妊娠可使肝微粒休單加氧酶、甲基轉(zhuǎn)移酶、單胺氧化酶等活力降低。 ? 在代謝飽和這種情況下，正常的代謝途徑也可能發(fā)生改變。 例如，對硫磷的代謝物對氧磷能抑制羧酸酯酶，使該酶催化的馬拉硫磷的水解速度減慢，使馬拉硫磷的毒性作用增強(qiáng)。 謝謝！ 。 ? 有些外源化學(xué)物可使某些代謝酶系的活力增強(qiáng)或酶的含顯增加，這種現(xiàn)象稱為 酶的誘導(dǎo) 。 四、代謝飽和狀態(tài) ? 毒物的濃度或劑量能影響毒物的代謝狀況，并因此影響毒物的毒性作用。有機(jī)磷殺蟲劑馬拉硫磷、有機(jī)氯殺蟲劑艾氏劑、子宮興奮藥麥角生物堿、洋地黃毒甙以及煙堿等的毒性作用在雄性較雌性高。 三、年齡、性別等生理因素 （一）年齡 （二）性別 （三）激素 （四）晝夜節(jié)律 （一）年齡 ? 隨著年齡的增長，某些代謝酶的活力也在變化，體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的能力也隨之改變。 二、飲食與營養(yǎng)狀況 （一）蛋白質(zhì) （二）不飽和脂肪酸 （三）維生素 （四）無機(jī)鹽 （一）蛋白質(zhì) ? 蛋白質(zhì)營養(yǎng)缺乏時(shí)，微粒體酶系的一些酶活力降低反應(yīng)減弱，某些外源化學(xué)物葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)也降低，其結(jié)果是使生物轉(zhuǎn)化速度降低。 例如，大鼠、小鼠和狗的體內(nèi)具有 N羥化酶和磺基轉(zhuǎn)移酶，故可將 N2乙酰氨基芴 (AAF)羥化并與硫酸結(jié)合生成具強(qiáng)烈致癌作用的硫酸酯；而豚鼠體內(nèi)缺乏 N羥化酶，因此不能將 AAF轉(zhuǎn)化為硫酸酯，也就無致癌作用或致癌作用很弱；還有些動(dòng)物肝中缺乏磺基轉(zhuǎn)移酶，也不能將 AAF轉(zhuǎn)化為硫酸酯，因此也不致癌。 ? 甲基化一般是一種解毒反應(yīng)，是體內(nèi)生物胺失活的主要方式。谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶主要存在于肝、腎細(xì)胞的微粒體和胞液中。在許多外源化學(xué)物如醇類、酚類、羧酸類、硫醇類和胺類等均可進(jìn)行。 ? 經(jīng)過第二相反應(yīng)，外源化學(xué)物的理化性質(zhì)和生物活性發(fā)生了進(jìn)一步變化，使一些外源化學(xué)物毒性減弱或喪失，另一些化學(xué)物毒性增強(qiáng)或代謝活化。 （四）環(huán)氧化物的水化反應(yīng) ? 含有不飽和的雙鍵或三鍵化合物在相應(yīng)的酶和催化劑作用下，與水分子化合的反應(yīng)稱為 水化反應(yīng)，又稱水合反應(yīng) 。有些昆蟲對馬拉硫磷有抗藥性，是由于體內(nèi)羧酸酯酶活力較高，極易使馬拉硫磷失活之故。 （四）含鹵素基團(tuán)還原反應(yīng) 在此類反應(yīng)中，與碳原子結(jié)合的鹵素被一氫原子所取代。 RCHO RCOOH + NADH + H+ NAD+ （ 3）胺氧化酶 主要存在于線粒體中，可催化單胺類和二胺類氧化反應(yīng)形成醛類： RCH2NH2 RCHO + NH3 + H2O [O] 二、還原反應(yīng) 催化還原反應(yīng)的酶類主要存在于肝、腎和肺的微粒體和胞液中，體內(nèi)還存在非酶促還原反應(yīng)。 ? 此類酶主要在肝細(xì)胞線粒體和胞液 (cytosol)中存在，肺、腎也有。 例 4： N脫烷基反應(yīng) 氨基甲酸酯類殺蟲劑 —— 西維因、致癌物偶氮色素奶油黃和二甲基亞硝胺皆可發(fā)生此種反應(yīng)。粗面和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成的微粒體均含有微粒體混合功能氧化酶系 (microsomal mixed function oxidase system， MFOS )，且滑面微粒體的 MFOS活力更強(qiáng)。 例如對硫磷、樂果等通過生物轉(zhuǎn)化后形成的對氧磷和氧樂果的毒性增加；磺胺類化合物在生物轉(zhuǎn)化中與乙?；Y(jié)合，水溶性反而降低。排泄的主要途徑是經(jīng)腎隨尿液排出和經(jīng)肝隨同膽汁通過腸道隨糞排出；也可隨各種分泌液如汗液、乳汁、唾液、淚液及胃腸道的分泌物等途徑排出；揮發(fā)性物質(zhì)還可經(jīng)呼吸道排出。 有機(jī)氯殺蟲劑、多氯聯(lián)苯、乙醚、咖啡堿和某些金屬均可隨同乳汁排出。 例如各種膽汁酸約有 95％可被小腸重吸收、再利用 。 ? 初出生幼年機(jī)體，腎功能發(fā)育不全，對外源化學(xué)物不能迅速排除，故其毒性反應(yīng)比成年機(jī)體大。 （ 2）腎小管重吸收 ? 經(jīng)腎小球?yàn)V入腎小管中的濾液中，含有的氨基酸、葡萄糖、某些陰離子、有機(jī)酸類可被腎小管上皮細(xì)胞通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式重吸收；水分、氯化物及尿素可通過膜上親水性孔道被重吸收。 有毒物質(zhì)在體內(nèi)貯存的毒理學(xué)意義 （ 1）一方面 對急性中毒有保護(hù)作用 ： 貯存庫使毒物在體液中的濃度迅速降低，減少了到達(dá)毒作用部位的毒物量； （ 2）另一方面 可能成為一種在體內(nèi)提供毒物的來源，具有慢性中毒的潛在危害 。因此，這類化學(xué)物對肥胖者的毒性，尤其是急性毒性要比消瘦者低（體脂可占 肥胖者體重的 50％ ，消瘦者體重的 20％ ）。 ? 肝和腎組織成分可與許多化學(xué)物結(jié)合，既是許多環(huán)境化學(xué)物的貯存場所，也是代謝轉(zhuǎn)化和排泄的重要器官。從而使 血漿蛋白成為化學(xué)物的貯存庫 。該細(xì)胞層數(shù)常隨動(dòng)物種類和妊娠階段而異。 解剖學(xué)和生理學(xué)上的主要原因： ① CNS的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間相互連接很緊密，幾無空隙。 ? 吸收入血液的化學(xué)物僅少數(shù)呈游離狀態(tài)，大部分與血漿蛋白結(jié)合，隨血液到達(dá)所有器官和組織。 大鼠與兔的皮膚較貓更易透過，豚鼠、豬及猴的皮膚通透性與人相似。但確有不少外源化學(xué)物可通過皮膚吸收引起全身毒性作用。 ? 溶解度和分子量。 ? 肺是呼吸道中主要吸收器官。 ? 但事實(shí)上由于小腸具有極大表面積，絨毛和微絨毛可使其表面積增加600倍左右，因此小腸也可吸收相當(dāng)數(shù)量的有機(jī)酸類化合物。 ? 液滴異物也可通過此種方式進(jìn)入細(xì)胞，稱為 吞飲或胞飲作用(pinocytosis)。 ? 不易溶于脂質(zhì)的化學(xué)物可通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)透過生物膜。 ② 化學(xué)物可逆濃度梯度而轉(zhuǎn)運(yùn)，故需消耗一定的代謝能量。大多數(shù)細(xì)胞的膜孔較小，約為 ，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜孔較大，約為 7～ 10nm。 脂 /水分配系數(shù) ? 一種物質(zhì)在脂質(zhì)中的溶解度與其在水中的溶解度之比稱為脂 /水分配系數(shù)。因此，生物膜在物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、毒物作用、能量轉(zhuǎn)換、物質(zhì)代謝、細(xì)胞識(shí)別及信息傳遞等過程中起著重要作用。 環(huán)境化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)運(yùn) 生物膜的結(jié)構(gòu)與功能 化學(xué)物質(zhì)通過生物膜的方式 吸收 分布與貯存 化學(xué)物的排泄 環(huán)境化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn) (吸收、分布和排泄 )過程，均需通過各種生物膜屏障才能進(jìn)出細(xì)胞、組織和機(jī)體。 2） 在水體中的化學(xué)轉(zhuǎn)化 ， 污染物的轉(zhuǎn)化主要是 氧化 還原反應(yīng)和絡(luò)合水解 反應(yīng) 。 環(huán)境污染物的遷移 — 生物放大 ? 生物濃縮、生物蓄積和生物放大 的程度，都用來自環(huán)境的元素或難分解的化合物的濃縮系數(shù)表示，但卻是三個(gè)不同的概念。 生物濃縮的程度用濃縮系數(shù)表示 (BCF)： 環(huán)境污染物的遷移 生物濃縮的意義 ? 生物種類不同，代謝機(jī)能不同，在同樣條件下，對同一種物質(zhì)的濃縮系數(shù)不同。 絡(luò)合作用 ： 是一種廣泛存在于環(huán)境中的作用力 。 環(huán)境污染物的遷移 ? 2） 水的機(jī)械性遷移作用： 包括污染物在水中的自由擴(kuò)散作用和被水流搬運(yùn)的作用 。 ? 遷移和轉(zhuǎn)化的相互聯(lián)系 ： 污染物在環(huán)境中的遷移和轉(zhuǎn)化過程往往是相互依賴和伴隨進(jìn)行的一個(gè)復(fù)雜的連續(xù)過程。（ environmental fate） ? 研究污染物在環(huán)境中的遷移和轉(zhuǎn)化的意義： 研究污染物在環(huán)境中的 遷移 、 轉(zhuǎn)化 過程及其規(guī)律 ， 對于闡明人類在環(huán)境中接觸的是什么污染物 ， 接觸的濃度 、 時(shí)間 、 途徑 、 方式和條件等都具有十分重要的環(huán)境毒理學(xué)意義 。 ? 一般規(guī)律是污染物在大氣中的濃度與污染源的排放量成正比 ， 與平均風(fēng)速和垂直混合高度成反比 。 酸性環(huán)境 使大多數(shù)污染物形成 易溶性化合物 ，促進(jìn)污染物的遷移 。 ? 1） 生物濃縮 （ boiconcentration） ： 生物體從環(huán)境中蓄積某種污染物 ， 使生物體內(nèi)該物質(zhì)的濃度超過環(huán)境中的濃度的現(xiàn)象 ，又稱生物富集 。 ? 大魚吃小魚，小魚吃蝦米，蝦米吃浮游生物，浮游生物吃綠藻。 1） 在大氣中的化學(xué)轉(zhuǎn)化 ， 污染物的轉(zhuǎn)化以 光化學(xué)氧化和催化氧化 為主 。 研究化學(xué)物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化過程 目的是了解化學(xué)物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)歸、生物學(xué)效應(yīng)和毒作用機(jī)理。 磷脂 +蛋白質(zhì)構(gòu)成 ? 鑲嵌在脂質(zhì)層中的蛋白質(zhì)有的是物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的載體，有的是接受化學(xué)物質(zhì)的受體，有的是能量轉(zhuǎn)換器，有的是具有催化作用的酶等。 ? 影響簡單擴(kuò)散的主要因素如下：生物膜兩側(cè)化學(xué)物的濃度梯度、 脂 /水分配系數(shù) 、化學(xué)物質(zhì)的解離度和體液的 pH值等 。 ? 凡分子直徑小于膜孔的化學(xué)物，均可隨同水流透過生物膜。結(jié)合時(shí)載體構(gòu)型發(fā)生改變，但組成成分不變；釋放化學(xué)物后，又恢復(fù)原有構(gòu)型，以進(jìn)行再次轉(zhuǎn)運(yùn)。 ? 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)對化學(xué)物在胃腸道中的吸收，特別是對已吸收入體內(nèi)的外源化學(xué)物在體內(nèi)的不均勻分布和通過肝腎從體內(nèi)排出具有重要意義。 五、吞噬和胞飲 ? 一些固態(tài)顆粒物質(zhì)與細(xì)胞膜上某種蛋白質(zhì)有特殊親和力，當(dāng)其與細(xì)胞膜接觸后，可改變這部分膜的表面張力，引起外包或內(nèi)凹，將異物包圍進(jìn)入細(xì)胞，這種轉(zhuǎn)運(yùn)方式稱為 吞噬作用 (phagocytosis)。有機(jī)酸主要在胃內(nèi)吸收，