【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 　?、?首劑加倍（負(fù)荷劑量）：可使血藥濃度迅速達(dá)到Css。t1/2 特長(zhǎng)或、特短的或零級(jí)動(dòng)力學(xué)藥物不可　　第四章影響藥物作用的因素　　本章要點(diǎn)：　　劑量、給藥時(shí)間、給藥次數(shù)、給藥途徑、聯(lián)合用藥等對(duì)藥物作用的影響。　　年齡、性別、病理狀況、精神因素及遺傳因素等對(duì)藥物作用的影響。　　一、藥物方面的因素　　因素對(duì)療效或不良反應(yīng)的影響　　給藥劑量　　1. 治療量下，隨劑量增加藥效增強(qiáng)；超量則引起不良反應(yīng)或中毒；　　2. 不同劑量下可產(chǎn)生不同的藥理作用，用途也不同?！　〗o藥時(shí)間不同的用藥時(shí)間可影響到藥物的療效和不良反應(yīng)的發(fā)生給藥次數(shù)　　許多疾病的治療需多次給藥，但可能會(huì)帶來(lái)蓄積中毒、耐受性、耐藥性、藥物依賴(lài)性等問(wèn)題，　　給藥途徑　　1. 起效速度：. 吸入 . . . 直腸給藥 貼皮給藥；　　2. 作用性質(zhì)：、解痙?！　÷?lián)合用藥　　配伍禁忌：藥物在體外配伍時(shí)直接發(fā)生物理或化學(xué)變化，影響藥物療效或產(chǎn)生不良反應(yīng)?！　‘?dāng)體內(nèi)聯(lián)合用藥時(shí)，藥物間會(huì)因藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)相互作用而影響藥物療效或產(chǎn)生不良反應(yīng)?！　《?、機(jī)體方面的因素　　因素對(duì)療效或不良反應(yīng)的影響　　年齡　　兒童和老年人的生理機(jī)能與中青年不同，易產(chǎn)生毒性或異常反應(yīng)，應(yīng)慎重選藥和減少用藥劑量。　　性別　　在婦女的月經(jīng)、妊娠、分娩、哺乳等不同生理時(shí)期應(yīng)慎重選藥；　　性激素對(duì)男性和女性會(huì)引起不同的反應(yīng)?！　〔±頎顟B(tài)　　病理狀態(tài)可使機(jī)體對(duì)藥物的敏感性或體內(nèi)過(guò)程發(fā)生變化；　　肝、腎功能不全時(shí)應(yīng)注意調(diào)整藥物劑量?！　【褚蛩亍　?duì)醫(yī)生的信任和樂(lè)觀情緒有利于疾病的治療，對(duì)藥效產(chǎn)生正面影響；　　對(duì)醫(yī)生的排斥和悲觀情緒不利于疾病的治療，對(duì)藥效產(chǎn)生正面影響?！　r(shí)辰因素藥物的作用有晝夜節(jié)律性差異，不同時(shí)間給藥機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性不同。　　遺傳因素對(duì)藥物反應(yīng)的個(gè)體差異是因遺傳因素對(duì)藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)產(chǎn)生影響所致?！　〉谖逭驴咕幬锔耪摗　”菊乱c(diǎn)：　　抗菌藥物的相關(guān)基本概念?！　】咕幬锏闹饕饔脵C(jī)制?！　〖?xì)菌耐藥性的分類(lèi)及產(chǎn)生機(jī)制。　　抗菌藥物的合理應(yīng)用及聯(lián)合應(yīng)用?！　∫弧⒒靖拍睢　』瘜W(xué)治療：指用化學(xué)藥物抑制或殺滅機(jī)體內(nèi)的病原微生物（包括病毒、衣原體、支原體、立克次體、細(xì)菌、螺旋體、真菌）、寄生蟲(chóng)及惡性腫瘤細(xì)胞，消除或緩解由它們所引起的疾病。　　抗菌藥：對(duì)細(xì)菌具有抑制或殺滅作用，包括抗生素和人工合成的抗菌藥物?！　】股兀褐改承┪⑸铮?xì)菌、真菌、放線(xiàn)菌等）產(chǎn)生的具有抗病原體作用和其他活性的一類(lèi)物質(zhì)。　　抗菌譜：指抗菌藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍。　　抗菌活性：指抗菌藥物抑制或殺滅病原微生物的能力?！　∫志帲褐赣幸种莆⑸锷L(zhǎng)、繁殖能力的藥物，如磺胺類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)等。能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度稱(chēng)最低抑菌濃度（MIC）?！　⒕帲悍灿袣缥⑸锬芰Φ乃幬?，如青霉素類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)等。能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低濃度稱(chēng)最低殺菌濃度（MBC）?！　】咕笮?yīng)（PAE）：是指細(xì)菌短暫接觸抗生素后，雖然抗生素血清濃度降至最低抑菌濃度以下或已消失，但對(duì)微生物的抑制作用仍然持續(xù)一定時(shí)間?！　《?、抗菌藥物的作用機(jī)制　　根據(jù)抗菌藥物對(duì)細(xì)菌結(jié)構(gòu)及功能的干擾環(huán)節(jié)不同，其作用機(jī)制可分為：　　抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成：如β內(nèi)酰胺類(lèi)、萬(wàn)古霉素等；　　影響細(xì)胞膜通透性：如多粘菌素、兩性霉素B 等；　　抑制蛋白質(zhì)合成：如氨基糖苷類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、紅霉素、氯霉素等；　　抑制核酸代謝：如利福平、喹諾酮類(lèi)；　　影響葉酸代謝：如磺胺類(lèi)、甲氧芐啶等?！　∪?、細(xì)菌的耐藥性　　耐藥性又稱(chēng)抗藥性，系細(xì)菌與藥物多次接觸后，對(duì)藥物敏感性下降甚至消失?！　∧退幮缘姆N類(lèi)　　分固有耐藥性和獲得耐藥性?xún)深?lèi)，獲得耐藥性有更重要的臨床意義。獲得耐藥性最為常見(jiàn)的是平行地從另一種耐藥菌轉(zhuǎn)移而來(lái)?！　∧退幮援a(chǎn)生的機(jī)制　　產(chǎn)生滅活酶：① 水解酶；② 鈍化酶；③改變靶部位；④增加代謝拮抗物；⑤改變菌體細(xì)胞膜通透性；⑥加強(qiáng)主動(dòng)外排系統(tǒng)?！　∷摹⒖咕幬飸?yīng)用的基本原則　　嚴(yán)格按照適應(yīng)癥選藥，同時(shí)考慮病人全身情況、生理病理情況及藥物的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)?！　÷?lián)合用藥：⑴ 目的①發(fā)揮藥物的協(xié)同抗菌作用以提高療效；②延緩或減少耐藥性的產(chǎn)生；③對(duì)混合感染或不能作細(xì)菌學(xué)診斷的病例聯(lián)合用藥可擴(kuò)大抗菌范圍。⑵ 適應(yīng)證①病因未明的嚴(yán)重感染；　?、趩我豢咕幉荒苡行Э刂频幕旌细腥荆虎坶L(zhǎng)期用藥可能產(chǎn)生耐藥性者；⑶ 聯(lián)合用藥中藥物的相互作用兩種抗菌藥物聯(lián)用可獲得無(wú)關(guān)、相加、協(xié)同和拮抗四種效果。抗菌藥物大概可分四類(lèi)：Ⅰ類(lèi)　　為繁殖期或速效殺菌劑，如β內(nèi)酰胺類(lèi)等；Ⅱ類(lèi)為靜止期殺菌劑，如氨基糖苷類(lèi)、多粘菌素類(lèi)等，對(duì)靜止期、繁殖期細(xì)菌都有殺菌作用；Ⅲ類(lèi)為速效抑菌劑，如四環(huán)素類(lèi)、林可霉素類(lèi)、氯霉素與大　　環(huán)內(nèi)酯類(lèi)等；Ⅳ類(lèi)為慢效抑菌劑，如磺胺類(lèi)等。Ⅰ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)合用可獲得增強(qiáng)作用；Ⅰ類(lèi)和Ⅲ類(lèi)合用可能出現(xiàn)療效的拮抗作用；其他類(lèi)合用多出現(xiàn)相加或無(wú)關(guān)作用?！　〉诹娄聝?nèi)酰胺類(lèi)抗生素　　本章要點(diǎn)：　　青霉素的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)﹑抗菌作用及機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及防治?！　〕Ｓ冒牒铣汕嗝顾氐乃幚碜饔眉芭R床應(yīng)用?！　☆^孢菌素的分代及各代常用藥物的抗菌作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。　　非典型的β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素亞胺培南、氨曲南的藥理作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。　　β內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等的藥理作用及常用復(fù)方制劑?！　∫?、青霉素類(lèi)　　（一）天然青霉素　　青霉素G（芐青霉素）　　【藥動(dòng)學(xué)】　　青霉素G 粉劑在室溫下穩(wěn)定，水溶液不穩(wěn)定。口服易被胃酸破壞，吸收極少；肌肉注射吸收快而全，分布于細(xì)胞外液，腦膜炎時(shí)可透入腦脊液；由腎小管主動(dòng)分泌而排泄，與丙磺舒合用可使排泄減少?！　　咀饔脵C(jī)制】　　青霉素類(lèi)的β內(nèi)酰胺環(huán)與抗菌活性有關(guān)，而噻唑環(huán)與過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)。青霉素與青霉素結(jié)合蛋白　?。≒BPs）結(jié)合后，青霉素的β內(nèi)酰胺環(huán)抑制PBPs 中轉(zhuǎn)肽酶的交叉聯(lián)結(jié)反應(yīng)，阻礙細(xì)胞壁粘肽生成，使細(xì)胞壁缺損；另外青霉素還可激活細(xì)菌的自溶酶，從而使細(xì)菌體破裂死亡?！　　究咕饔谩俊　∏嗝顾谿 主要對(duì)革蘭陽(yáng)性細(xì)菌和革蘭陰性球菌有效，特別是繁殖旺盛的細(xì)菌；對(duì)螺旋體、放線(xiàn)菌也有很強(qiáng)的作用；對(duì)阿米巴、立克次體、真菌及病毒完全無(wú)效?！　　九R床應(yīng)用】　　主治革蘭陽(yáng)性菌感染，對(duì)革蘭陰性球菌感染如淋病、流腦也有良效；對(duì)梅毒、回歸熱、鉤端螺旋體感染也有特效?！　　静涣挤磻?yīng)】　　① 局部刺激癥狀：如注射部位疼痛、硬結(jié)較常發(fā)生；　　② 過(guò)敏反應(yīng)：為青霉素最常見(jiàn)最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。青霉素及其降解產(chǎn)物都是小分子化合物，單獨(dú)存在時(shí)不引起免疫反應(yīng)，但與蛋白質(zhì)結(jié)合后形成完全抗原。為防止過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生，應(yīng)避免局部應(yīng)用；　　應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)過(guò)敏史；用前應(yīng)進(jìn)行皮試。一旦發(fā)生過(guò)敏性休克，應(yīng)用腎上腺素和糖皮質(zhì)激素治療?！　、?赫氏反應(yīng)：治療梅毒和鉤端螺旋體病時(shí)可發(fā)生?！　。ǘ┌牒铣汕嗝顾亍　∫?氨基青霉烷酸為母核加入不同的側(cè)鏈可合成耐酸、耐酶、廣譜、抗綠膿桿菌廣譜四類(lèi)半合成青霉素，它們與青霉素G 有交叉過(guò)敏性?！　》诸?lèi)代表藥物作用特點(diǎn)與應(yīng)用耐酸青霉素類(lèi)青霉素V 耐酸、可口服；但作用弱　　耐酶青霉素類(lèi)氯唑西林　　雙氯西林　　耐酶又耐酸，可口服；主要用于耐青霉素的金葡菌感染　　廣譜青霉素氨芐西林　　阿莫西林　　對(duì)革蘭陽(yáng)性、陰性菌均有殺滅作用；耐酸、可口服，但不耐酶，故不　　能用于耐藥金葡菌感染，對(duì)綠膿桿菌無(wú)效。　　合用克拉維酸或舒巴坦可顯著擴(kuò)大其抗菌譜。　　抗綠膿桿菌廣　　譜青霉素類(lèi)　　羧芐西林　　替卡西林　　美洛西林　　不耐酸、不耐酶，口服無(wú)效；主要用于綠膿桿菌、變形桿菌、大腸桿　　菌等引起的感染。　　與慶大霉素合用有協(xié)同作用，但兩藥不能混合注射?！　《?、頭孢菌素類(lèi)　　頭孢菌素類(lèi)抗生素為7氨基頭孢烯酸衍生物，抗菌譜廣，抗菌力強(qiáng)，對(duì)兝內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。作用機(jī)制同青霉素?！　☆^孢菌素類(lèi)具有：抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、過(guò)敏反應(yīng)少、與青霉素僅有部分交叉過(guò)敏性及對(duì)β內(nèi)酰胺酶有不同程度的穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)?！　》诸?lèi)代表藥物酶穩(wěn)定性腎毒性G+菌G菌臨床應(yīng)用　　第一代　　頭孢噻吩　　頭孢氨芐　　 +++ +++ 耐青霉素的金葡菌感染　　第二代　　頭孢呋辛　　頭孢拉定　　頭孢克洛　　+ ++ ++ +　　腸桿菌屬、沙雷菌屬、淋球菌等革　　蘭陰性菌引起的感染　　第三代　　頭孢他啶頭　　孢哌酮　　頭孢曲松　　++ + + ++　　對(duì)綠膿桿菌有效，可用于尿路感染、敗血癥、腦膜炎、肺炎等嚴(yán)重感染　　第四代頭孢吡肟+++ +++ +++　　各種革蘭陽(yáng)性、革蘭陰性菌引起的肺炎、菌血癥、敗血癥等　　三、其他β內(nèi)酰胺類(lèi)　　分類(lèi)代表藥物作用特點(diǎn)與應(yīng)用　　碳青霉烯類(lèi)亞胺培南高效、抗菌譜廣（革蘭陽(yáng)性、陰性的需氧和厭氧菌）、耐酶等。在體內(nèi)易被去氫肽酶水解失活。臨床用泰能為本品與肽酶抑制劑西司他丁的合劑，穩(wěn)定性好，供靜脈滴注?！　苇h(huán)β 內(nèi)酰胺類(lèi)　　氨曲南對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生的許多β內(nèi)酰胺酶有耐受性，對(duì)腸桿菌科、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌及淋球菌作用極好。　　β 內(nèi)酰胺酶　　抑制劑　　克拉維酸　　舒巴坦　　他唑巴坦　　為不可逆的β內(nèi)酰胺酶抑制劑，抗菌譜廣，但抗菌活性低；與多種β內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌素組成復(fù)方制劑，抗菌作用明顯增強(qiáng)。　　奧格門(mén)汀=克拉維酸+阿莫西林 替門(mén)汀=克拉維酸+替卡西林　　優(yōu)立新=舒巴坦+氨芐西林　　舒巴哌酮=舒巴坦+頭孢哌酮　　他唑西林=他唑巴坦+哌拉西林　　第七章大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)及其他抗生素　　本章要點(diǎn)：　　、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。　　、克拉霉素和羅紅霉素的藥理作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。　　、萬(wàn)古霉素、替考拉寧和利奈唑胺的藥理作用、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。　　一、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素　　紅霉素【藥動(dòng)學(xué)】　　紅霉素不耐酸，口服制劑有三種：⑴ 腸衣片，在十二指腸溶出吸收。⑵ 無(wú)味紅霉素系紅霉素　　丙酸酯的十二烷基硫酸鹽，對(duì)酸穩(wěn)定，口服吸收較其他制劑好，無(wú)味，可供兒童患者服用。⑶ 琥乙紅霉素（紅霉素琥珀酸乙酯）等酯化紅霉素堿在體內(nèi)釋出酯和游離堿兩部分。吸收后在體內(nèi)分布廣，　　由肝代謝，膽汁排泄，少量由尿排泄。【抗菌作用】　　抗菌譜與青霉素相似，但抗菌強(qiáng)度較弱。紅霉素主要對(duì)革蘭陽(yáng)性菌及革蘭陰性球菌中的腦膜炎雙球菌、淋球菌、百日咳桿菌、流感桿菌、白喉?xiàng)U菌、肺炎軍團(tuán)菌、梅毒螺旋體、肺炎支原體、沙　　眼衣原體有效。易產(chǎn)生耐藥性，但停藥數(shù)月后可恢復(fù)敏感性。本類(lèi)藥物間有交叉耐藥性?！　　咀饔脵C(jī)制】　　與敏感菌的核蛋白體50S 亞基結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用及mRNA 的位移，從而抑制菌體蛋白質(zhì)的合成。　　【臨床應(yīng)用】支原體肺炎、軍團(tuán)菌病、白喉帶菌者首選；其他敏感病原體所致感染；用于耐酶金葡菌感染和青霉素過(guò)敏病人?！　　静涣挤磻?yīng)】　　不良反應(yīng)較輕，常見(jiàn)的有胃腸道反應(yīng)。紅霉素丙酸酯（無(wú)味紅霉素）或琥珀酸酯化物久用可引起肝損害，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，膽汁郁積性黃疸。紅霉素靜滴可引起靜脈炎。長(zhǎng)期使用可引起二重感染?！　∑渌Ｓ么蟓h(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物 藥物作用特點(diǎn)與應(yīng)用　　克拉霉素口服吸收快，但生物利用度低，t1/2約6h；抗菌活性和抗菌譜較紅霉素強(qiáng)而廣，用于敏感菌引起的感染，泌尿生殖系統(tǒng)和軟組織感染，不良反應(yīng)少。　　羅紅霉素口服生物利用度高，t1/2約12h，每日給藥2 次即可；抗菌譜與紅霉素相似，用于敏感菌引起的各種感染?！　“⑵婷顾乜诜湛?，血漿蛋白結(jié)合率低，組織分布廣，細(xì)胞內(nèi)濃度高，t1/2長(zhǎng)達(dá)68h，每日僅給藥一次。抗菌活性和抗菌譜較紅霉素強(qiáng)而廣，用于敏感菌引起的呼吸道感染、泌尿生殖　　系統(tǒng)和軟組織感染，口服單劑量治療沙眼及無(wú)并發(fā)癥的非淋病性尿道炎；不良反應(yīng)少?！　《?、其他抗菌藥物　　藥物作用特點(diǎn)與應(yīng)用　　克林霉素抗菌譜和作用機(jī)制同紅霉素，而對(duì)厭氧菌有強(qiáng)大殺菌作用；易滲入骨組織，但不易透過(guò)血腦屏障。主要用于敏感厭氧菌引起的嚴(yán)重感染；急、慢性骨、關(guān)節(jié)炎首選；耐青霉素及對(duì)青霉素過(guò)敏患者的革蘭陽(yáng)性菌感染。胃腸道反應(yīng)多見(jiàn)，偶引起偽膜性腸炎，可用甲硝唑和萬(wàn)古霉素治療?！　∪f(wàn)古霉素可干擾細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌尤其是革蘭陽(yáng)性球菌有強(qiáng)大的殺菌作用。靜脈滴注，主要用于耐甲氧西林的金葡菌引起的嚴(yán)重感染及對(duì)青霉素過(guò)敏患者的革蘭陽(yáng)性菌感染；治療林可霉素引起的偽膜性腸炎。大劑量可致聽(tīng)力及腎功能損害；與氨基糖苷類(lèi)合用可加重耳毒性和腎毒性?！　√婵祭瓕幙咕V、抗菌活性與萬(wàn)古霉素相似，臨床應(yīng)用與萬(wàn)古霉素相同，毒性較萬(wàn)古霉素小?！　±芜虬敷w內(nèi)抗菌作用與萬(wàn)古霉素相似，主要用于治療革蘭陽(yáng)性菌感染，包括耐甲氧西林、耐萬(wàn)古霉素等多種耐藥菌株引起的感染?！　〉诎苏掳被擒疹?lèi)抗生素　　本章要點(diǎn)：　　氨基糖苷類(lèi)抗生素的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、抗菌作用、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。　　鏈霉素、慶大霉素、阿米卡星、奈替米星的藥理作用特點(diǎn)和臨床應(yīng)用。　　一、氨基糖苷類(lèi)抗生素的共性【藥動(dòng)學(xué)】　　水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定，呈堿性，在堿性環(huán)境中作用更強(qiáng)?？诜y吸收，注射給藥吸收后也不易　　透過(guò)細(xì)胞膜，主要分布于細(xì)胞外液，內(nèi)耳淋巴液中和腎皮質(zhì)藥物濃度高，約為血液濃度的10~50 倍；　　在體內(nèi)不被代謝，以原形從尿排泄。　　【抗菌譜】較廣，對(duì)需氧革蘭陰性菌、某些革蘭陽(yáng)性菌有殺菌作用。鏈霉素有殺滅結(jié)核桿菌作用?！　　灸退幮浴恳桩a(chǎn)生耐藥性，同類(lèi)藥間有交叉耐藥性，主要是細(xì)菌產(chǎn)生鈍化酶。　　【作用機(jī)制】與細(xì)菌核糖體結(jié)合，干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的全過(guò)程。此類(lèi)藥物有抗生素后效應(yīng)（PAE），　　即血清濃度降至最低抑菌濃度以下殺菌活性依然持續(xù)。　　【不良反應(yīng)】本類(lèi)抗生素主要副作用是耳毒性﹑腎毒性﹑神經(jīng)肌肉阻斷作用和過(guò)敏反應(yīng)。應(yīng)避免與