【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 字H20059015 山西威奇達(dá)藥業(yè)有限公司) (國(guó)藥準(zhǔn)字H20059014 山西威奇達(dá)藥業(yè)有限公司) (國(guó)藥準(zhǔn)字H20059013 山西威奇達(dá)藥業(yè)有限公司) (國(guó)藥準(zhǔn)字H20059012 山西威奇達(dá)藥業(yè)有限公司) (國(guó)藥準(zhǔn)字H20058979 海南通用三洋藥業(yè)有限公司) (國(guó)藥準(zhǔn)字H20058978 海南通用三洋藥業(yè)有限公司) (國(guó)藥準(zhǔn)字H20059037 海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司) (國(guó)藥準(zhǔn)字H20059036 海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司) (國(guó)藥準(zhǔn)字H20058500 廣東順峰藥業(yè)有限公司) (國(guó)藥準(zhǔn)字H20058501 廣東順峰藥業(yè)有限公司) (國(guó)藥準(zhǔn)字H20058408 華北制藥集團(tuán)山西博康藥業(yè)有限公司) (國(guó)藥準(zhǔn)字H20058407 華北制藥集團(tuán)山西博康藥業(yè)有限公司) (國(guó)藥準(zhǔn)字H20057981 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司) (國(guó)藥準(zhǔn)字H20057144 桂林大華藥業(yè)有限公司) (國(guó)藥準(zhǔn)字H20056894 上海新先鋒藥業(yè)有限公司) (國(guó)藥準(zhǔn)字H20055816 河南圣凡制藥有限公司) (國(guó)藥準(zhǔn)字H20055733 蘇州萬(wàn)慶藥業(yè)有限公司) (國(guó)藥準(zhǔn)字H20055732 蘇州萬(wàn)慶藥業(yè)有限公司) (國(guó)藥準(zhǔn)字H20055724 河南帥克制藥有限公司) (國(guó)藥準(zhǔn)字H20055723 河南帥克制藥有限公司) (國(guó)藥準(zhǔn)字H20055726 河南帥克制藥有限公司) (國(guó)藥準(zhǔn)字H20055725 河南帥克制藥有限公司)市場(chǎng)分析3頭孢地嗪鈉市場(chǎng)需求分析①國(guó)內(nèi)市場(chǎng)分析 頭孢地嗪（Cefodizime，CDZ）德國(guó)赫斯特公司和法國(guó)羅賽爾公司共同開發(fā)的屬于耐β內(nèi)酰胺酶的新型廣譜半合成頭孢菌素，也是目前唯一兼具廣譜強(qiáng)力抗菌和免疫調(diào)節(jié)活性雙重作用的頭孢類抗生素。本品于1990年首先在日本上市，目前上市國(guó)家有韓國(guó)、日本、德國(guó)和美國(guó)，產(chǎn)品收載于JP14。我國(guó)于1997年批準(zhǔn)進(jìn)口其粉針劑應(yīng)用于臨床，商品名“莫敵”，國(guó)內(nèi)原料藥由山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)魯亞有限公司、浙江永寧制藥廠、麗珠集團(tuán)麗珠合成制藥、汕頭金石抗菌素有限公司4家企業(yè)生產(chǎn)，產(chǎn)能以魯抗集團(tuán)魯亞有限公司最大，已具有年產(chǎn)量30噸的規(guī)模。CDZ對(duì)各種革蘭陽(yáng)性及陰性菌均具有較強(qiáng)的殺滅作用，同時(shí)具有免疫增強(qiáng)作用，是抗生素發(fā)展史上的一大飛躍。頭孢地嗪的抗菌活性CDZ對(duì)各種細(xì)菌均具有良好的抗菌作用，且對(duì)伯氏疏螺旋體的殺傷力明顯高于頭孢曲松和米諾環(huán)素。低于MIC的CDZ仍可有效阻止大腸埃希菌對(duì)人體的侵襲性，MIC的1/32濃度時(shí)可阻止大腸埃希菌對(duì)上皮細(xì)胞的粘附性；低于MIC的CDZ仍可改變血細(xì)胞的聚集性、疏水性及電泳活性而影響人體的免疫功能，抑制吞噬細(xì)胞聚集的同時(shí)顯著增強(qiáng)其噬菌活性。對(duì)金黃色葡萄球菌、溶血性肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌等細(xì)菌具有強(qiáng)大抗菌活性，對(duì)這些細(xì)菌所產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性好。2009年國(guó)內(nèi)需求量預(yù)計(jì)100噸。②、產(chǎn)品進(jìn)出口情況 本產(chǎn)品近幾年，產(chǎn)品以進(jìn)口為主，出口數(shù)量甚微。③、國(guó)內(nèi)、外近期、遠(yuǎn)期需要量的預(yù)測(cè)國(guó)內(nèi)目前年需求量100噸/年，預(yù)計(jì)5年內(nèi)到300噸/年。④、目前國(guó)內(nèi)銷售價(jià)格為230萬(wàn)元/噸。、頭孢匹羅市場(chǎng)需求分析 頭孢匹羅是第一個(gè)第四代注射用頭孢菌素，由德國(guó)赫斯特(Hoest)公司開發(fā)，1992年在墨西哥、瑞典上市，已在法國(guó)、德國(guó)、日本、韓國(guó)、瑞士、芬蘭、英國(guó)等國(guó)上市，是已知的第三、四代抗菌素中抗G+最強(qiáng)的藥物?？咕V包括金葡萄菌G+和綠濃桿菌G菌，本品抗菌活性較強(qiáng)，,對(duì)MRSA的活性與氟氧頭孢相同，是四代頭孢中最為優(yōu)良的產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)報(bào)批制劑的企業(yè)很多，市場(chǎng)前景非常看好，國(guó)內(nèi)用量加上出口到日本和韓國(guó)的數(shù)量月需在4噸以上。頭孢匹羅具備成為大品種的各種潛質(zhì),藥用機(jī)理好，申報(bào)廠家多(原料60個(gè)生產(chǎn)批文號(hào),制劑133個(gè)生產(chǎn)批文號(hào),具備原料藥生產(chǎn)能力的不足10家)，出口市場(chǎng)好等多種因素，在今后的市場(chǎng)用量中會(huì)有很持續(xù)的增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)年底月需求量在8噸左右。預(yù)計(jì)5年內(nèi)到500噸/年。第三章 產(chǎn)品方案及生產(chǎn)規(guī)模中文名頭孢地嗪酸硫酸頭孢匹羅生產(chǎn)規(guī)模5噸/年15噸/年月產(chǎn)量1噸/月3噸/月生產(chǎn)周期半年半年備選品種 ：鹽酸頭孢他美酯，頭孢地尼，頭孢噻利，頭孢立定，頭孢唑蘭，頭孢喹諾，頭孢瑞南,頭孢丙烯,頭孢美唑、頭孢克肟、頭孢替尼、頭孢布烯、頭孢托侖酯、頭孢卡品酯.第四章 工藝技術(shù)方案第一節(jié) 工藝技術(shù)方案的選擇中文名頭孢地嗪酸硫酸頭孢匹羅文獻(xiàn)資料 (1)頭孢噻肟酸(或鈉)與2巰基4甲基5噻唑乙酸(MMTA)在堿性條件下縮合，生成頭孢地嗪酸；(2)7ACA 與MMTA 在堿性條件下縮合，生成TACS，TACS與AE三氮唑活性酯反應(yīng)，成頭孢地嗪酸。Brit. Pat Appl. 2098216(1982,Hoechst).(1986, Hoechst).項(xiàng)目工藝7ACA 與MMTA 在堿性條件下縮合，生成TACS，TACS與AE活性酯反應(yīng)，成頭孢地嗪酸。，再與三甲基碘硅烷反應(yīng)，3位碘代。反應(yīng)體系直接加入環(huán)戊烯并吡啶，后處理后得到7ACP產(chǎn)品.，經(jīng)過脫色處理，成硫酸鹽，在丙酮中析晶得產(chǎn)品。第二節(jié) 生產(chǎn)工藝一、工藝原理C10H12N2O5S（7ACA）+ C6H7NO2S2(MMTA)C14H15N3O5S3(7TACS)+CH3COOH 60C14H15N3O5S3(7TACS)+ C13H10N4O2S3（AEME） C20H20N6O7S4(DS)+C7H5NS2 二、頭孢地嗪生產(chǎn)工藝1 7TACS的制備,MMTA（C6H7NO2S2=） KG,用33%NaOH調(diào)節(jié)PH值，攪拌升溫至70℃左右，開啟吸收裝置，加人含7ACA(C10H12N2O5S=)，用NaOH調(diào)節(jié)PH值，保溫反應(yīng)1小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束，加活性炭45min，降溫至30℃過濾，濾液冷經(jīng)過濾器，用鹽水控溫進(jìn)行柱分離。至25℃左右，用15%，析出白色結(jié)晶，慢慢攪拌1h，靜止養(yǎng)晶1h，過濾，濾餅依次用冷的去離子水50L、乙醇50L攪拌洗滌，抽干，35℃真空干燥。得類白色結(jié)晶粉末7TACS(C14H15N3O5S3=)(,%).頭孢地嗪酸的制備 2000L反應(yīng)罐中加人三氯甲烷775kg,7TACS 31 KG，滴加三乙胺(C6H15N=101)，攪拌下加人AE活性酯（C13H10S3N4O2=350），降溫至5～7 C左右，反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，用冰水萃取，活性碳脫色，樹脂處理，加入活性炭脫色，冷卻至25℃ ，過濾，濾液冷至5℃左右用15% ，過濾，濾餅用丙酮(200L2)洗滌，抽干，50℃真空干燥。得頭孢地嗪(C20H20N6O7S4=)的類白色結(jié)晶性粉末(40Kg，% ) 原料消耗原料名稱消耗（kg/t）7ACAMMTAAE活性酯三氯甲烷7750丙酮4000三乙胺20乙醇1250硫酸98%153氫氧化鈉99%127活性炭220二、頭孢匹羅的合成工藝（一）工藝原理2C6H18Si + I2 4C3H9ISi (TMAEASiI) C3H9ISi(TMAEASiI) +C10H12N2O5S（7ACA）+ C8H9N+HCl+H2O （7ACP）+ C6H18Si +C13H10S3N4O2+H2SO4 。H2O 350 98 (二)制備工藝中間體7ACP的合成11．三甲基碘硅烷的制備在配有攪拌器、溫度計(jì)、氮?dú)鈱?dǎo)管及恒壓滴加罐的500 L反應(yīng)罐中，首先用N2趕盡反應(yīng)罐中的空氣，再加入100L CH2C12和68K gI2(I2=)，加熱升溫至25℃ ， g六甲基二硅烷(C6H18Si=)，溫度控制25～30℃。加完后， h，得到三甲基碘硅烷(C3H9ISi=)。12．7ACP的合成①在配有攪拌器、溫度計(jì)、氮?dú)鈱?dǎo)管及恒壓滴加罐的1500 L反應(yīng)罐中， g7ACA(C10H12N2O5S=)、 CH2CI2，攪拌冷卻至7℃左右。攪拌下滴加69K gN，N二乙基苯胺(C10H15N=)，溫度上升，控制在5℃左右，攪拌15 min。在N2保護(hù)下，滴加三甲基碘硅烷(C3H9ISi=) ()，反應(yīng)溫度控制在0～5℃ ，攪拌反應(yīng)2 h。在此溫度范圍內(nèi)， g2,3環(huán)戊烯并吡啶(C8H9N=)，在4℃下密封隔夜保存。第二天緩慢升溫至l4℃ ， h，得到棕青色透明溶液(C14H26N2O3SI2Si2)。②在2000L反應(yīng)罐中，加入138 L()的DMF(C3H7NO=73)和69L濃鹽酸(HCl=)，攪拌冷卻至0℃ ，將上述棕青色透明溶液緩慢加入該混合液中，攪拌反應(yīng)10 min。向其中加入92 L水，攪拌10 min后，再較快加入1150 L()丙酮(C3H6O=70)，產(chǎn)生大量的晶體。攪拌約1 h后，冰水冷卻，抽濾，濾餅用1150L( V酮／V水 =5：1)分3次洗滌，再用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶體7ACP(C16H17N3O3S..)。2．頭孢匹羅的合成在2000L反應(yīng)罐中，加入470 L()四氫呋喃(C4H8O=72)(THF)和314L水，攪拌冷卻至0℃. g7ACP、 gAEME(C13H10S3N4O2=350)，在攪拌下，于20～25 (C6H15N=101)和157L() THF混合液，滴加過程溫度不能超過5℃ ，加完之后，攪拌30 min。緩慢升溫至25℃ 左右，再攪拌反應(yīng)4 h。反應(yīng)液用470L(423kg)乙酸乙酯(C8H8O2=136)分兩次萃取，合并水相，用活性炭脫色。在5℃左右，溶液用20％硫酸()調(diào)節(jié)pH值至1～2，抽濾除去固體。在攪拌下，向?yàn)V液中滴加乙醇至出現(xiàn)大量的晶體，繼續(xù)攪拌1 h。冷卻、抽濾，用乙醇淋洗，用H2SO4常壓干燥，得到白色晶體80 Kg，即頭孢匹羅硫酸鹽(。H2O=)，熔點(diǎn)為198200℃ （三）、原料消耗原料名稱批投料量消耗（kg/t）7ACA833六甲基二硅胺烷 780二乙基苯胺980三甲基碘硅烷68850環(huán)戊烯并吡啶36450AE活性酯801000二氯甲烷80010000丙酮80010000DMF7289100三乙胺1602000甲醇40500鹽酸1840硫酸460四氫呋喃120活性炭40500BYA107氧化鋁5000第二節(jié)　物料平衡和消耗定額一、裝置物料平衡方案序號(hào)名稱規(guī)格分子式分子量年耗量t/a密度17ACA≥%C10H12N2O5S272162MMAT≥98%C6H7NO2S263AE活性酯≥99%C13