臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析--夏結(jié)來(lái)(第四軍醫(yī)大)(編輯修改稿)
2025-06-22 01:48 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 定量數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。采用卡方檢驗(yàn)／Fisher確切概率檢驗(yàn)或者 Wilcoxon秩和檢驗(yàn)對(duì)患者的性別、飲食控制、運(yùn)動(dòng)治療、降糖藥物治療史、疾病史等分類變量進(jìn)行基線比較。 ? 基線描述分析采用 FAS數(shù)據(jù)集。 有效性評(píng)價(jià)常用統(tǒng)計(jì)分析方法 1. t檢驗(yàn) 2. 方差分析 3. 協(xié)方差分析 4. CHM 5. 生存分析 6. Logistic回歸 7. Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型 2?定性指標(biāo)評(píng)價(jià) 對(duì)定性指標(biāo) (如治療是否成功 )，分別對(duì)各訪視點(diǎn) (包括終點(diǎn) )按該指標(biāo)的分類情況進(jìn)行描述，計(jì)算各分類的例數(shù)和百分?jǐn)?shù)，在 α=，采用按中心分層的CMHχ2檢驗(yàn)對(duì)兩組進(jìn)行比較。以此模型為基礎(chǔ)計(jì)算評(píng)價(jià)終點(diǎn)時(shí)該指標(biāo)的 95%可信區(qū)間。 應(yīng)用 協(xié)方差分析 (ANCOVA)在 18周時(shí)評(píng)價(jià) SISBP變化這一主要終點(diǎn)，以研究中心和治療方法的因素，基線指標(biāo)值為協(xié)變量。計(jì)算每個(gè)治療組從基線變化的 最小二乘均數(shù) 和95%CI。計(jì)算 95%CI顯示最小二乘均數(shù)的差異。 定量指標(biāo)評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 有效性分析 主要療效指標(biāo)（ primary end points) 次要療效指標(biāo)（ secondary end points) 同時(shí)對(duì) FAS數(shù)據(jù)集和 PPS數(shù)據(jù)集作分析 兩組比較的類型 優(yōu)效 (Superiority): 或 “ 試驗(yàn)組 (E)優(yōu)于 對(duì)照組 (C )” 等效 (Equivalence): = 或 “ 試驗(yàn)組 (E)與對(duì)照組 (C )相當(dāng) ” 非劣效 (Noninferiority ): ? 或 “ 試驗(yàn)組 (E) 與對(duì)照組 (C ) 差 但 不多 ” 無(wú)效假設(shè)： 試驗(yàn)組與對(duì)照組均數(shù)相等 Ho: CT=0 備擇假設(shè)： 試驗(yàn)組與對(duì)照組均數(shù)不等 H1: CT≠0 假設(shè)檢驗(yàn)與兩類錯(cuò)誤 推論結(jié)果 ? ? 拒絕 不拒絕 假 設(shè) 正確 錯(cuò)誤 把握度 1 ? 假設(shè)檢驗(yàn)與兩類錯(cuò)誤 陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)效性檢驗(yàn) (P) 非劣效 /等效 (錯(cuò) !) 誤解 ? 可信區(qū)間方法 有效 /非劣效性 /等效性 決策準(zhǔn)則 建議依賴于參數(shù)差別的可信區(qū)間 (confidence interval,縮寫(xiě)為 CI )。 CI方法可同樣獲得非劣效性 /等效性乃至優(yōu)效性的評(píng)價(jià)。 該方法在 ICH指導(dǎo)原則中予以推薦，指出對(duì)非劣效性或等效性試驗(yàn)安全性與耐受性評(píng)價(jià)， 應(yīng)用可信區(qū)間比用假設(shè)檢驗(yàn)更佳。 優(yōu)效性比較 非劣效界值 M1的確定 M1的確定采用綜合分析法， Meta分析法是常用的方法，當(dāng)歷史資料間同質(zhì)性較好時(shí)可采用固定效應(yīng)模型，否則需采用隨機(jī)效應(yīng)模型。根據(jù)模型計(jì)算出 C–P的 95%雙側(cè)可信區(qū)間下限 lCL。這個(gè)下限必須大于 0，否則不能視其為陽(yáng)性對(duì)照。考慮到療效一致性的問(wèn)題或者歷史數(shù)據(jù)的質(zhì)量，取 M1lCL。 一般取 M2=fM1。 FDA建議非劣效設(shè)計(jì)中一般取f=。 f值越接近 0時(shí)，如果仍能得出非劣效的結(jié)論，說(shuō)明試驗(yàn)藥物的療效與陽(yáng)性對(duì)照越相近。如果 f取的太小會(huì)使得試驗(yàn)所需樣本量大到試驗(yàn)無(wú)法進(jìn)行。 如果沒(méi)有歷史資料可供借鑒，也可采用目標(biāo)值法確定 M2，此時(shí) M2一般取在陽(yáng)性對(duì)照藥療效的10%~15%倍之間。陽(yáng)性對(duì)照藥的療效可根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道或有目的醫(yī)學(xué)調(diào)查所得。這種調(diào)查應(yīng)委托獨(dú)立調(diào)查機(jī)構(gòu)執(zhí)行。 非劣效界值 M2的確定 非劣效性比較 Ho: C–T ? M1 Ha: C–T ? M1 其中 C、 T分別表示陽(yáng)性對(duì)照和試驗(yàn)藥物的細(xì)菌學(xué)療效， M1（ 0）小于試驗(yàn)藥物與安慰劑療效差的 95%可信區(qū)間下限 lCL，即小于陽(yáng)性對(duì)照藥對(duì)安慰劑的優(yōu)效性試驗(yàn)所觀察到的差異。 如果拒絕 H0，則有 T –P C –P–M1 lCL–M10。 因此可以間接推斷試驗(yàn)藥物優(yōu)于安慰劑。 非劣效性比較 （優(yōu)于假定的安慰劑） 非劣效性比較 Ho: C–T ? M2 Ha: C–T ? M2 其中 M2（ M1）是臨床可以接受的較陽(yáng)性對(duì)照差的最大界值。 如果拒絕 H0，則有 T C–M20。因此既可以間接推斷試驗(yàn)藥物優(yōu)于安慰劑，也可以推斷試驗(yàn)藥物非劣效于陽(yáng)性對(duì)照。 非劣效性比較 （非劣效于陽(yáng)性對(duì)照 ） 為評(píng)價(jià)某治療糖尿病新藥的有效性 ， 采用隨機(jī) 、 雙盲雙模擬 、 陽(yáng)性對(duì)照藥平行對(duì)照 、 多中心臨床研究設(shè)計(jì)方案 ，整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程歷時(shí) 18周 ， 其中藥物治療 16周 ， 以 16周測(cè)定的HbA1c 相對(duì)基線 (0周 )變化值 作為主要療效指標(biāo) 。 根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)規(guī)定如果試驗(yàn)組主要療效指標(biāo)不比陽(yáng)性對(duì)照藥差 ， 即可判定試驗(yàn)藥有效 ， 必要時(shí)還可進(jìn)一步評(píng)價(jià)是否優(yōu)于對(duì)照藥 。 這里提出的是一個(gè)非劣效檢驗(yàn)的問(wèn)題 ， 根據(jù)對(duì)照藥的有效性 ， 由臨床專家提出了 ， 即：當(dāng)兩組主要療效指標(biāo)的總體差值不超過(guò) ， 該差距在臨床上沒(méi)有實(shí)際意義 ， 認(rèn)為兩組藥物療效相當(dāng) 。 舉
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