dna損傷反應(yīng)ppt課件(編輯修改稿)
2025-05-26 04:51 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 和其他的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中具有核心重要的地位，其激活能引起細(xì)胞的死亡。因此 p53須經(jīng)歷非同尋常的一系列大的調(diào)節(jié)修飾來確保只有在需要時(shí)才存在并具有活性。 ? 當(dāng) DNA損傷時(shí)，大部分的這些修飾增加了其濃度或其內(nèi)在的基因調(diào)節(jié)活性，或兩者兼而有之。 二、 p53的主要調(diào)節(jié)因子 ? Mdm2： E3泛素 蛋白連接酶，能泛素化數(shù)個(gè)靠近 p53羧基端的賴氨酸殘基，從而將其在蛋白酶體內(nèi)降解。在沒有 DNA損傷的時(shí)候， Mdm2與 p53結(jié)合在一起，保持其最低的濃度。當(dāng)DNA損傷發(fā)生時(shí)，很多機(jī)制降低了 Mdm2的活性，因而穩(wěn)定了 p53。 ? P300：組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶，在 DNA損傷反應(yīng)中 p300與 p53結(jié)合，通過將組蛋白乙?；a(chǎn)生更開放的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，幫助促進(jìn)局部基因的表達(dá)。在沒有損傷的情況下， p300也能乙?；痯53上被 Mdm2泛素化的相同賴氨酸。這些賴氨酸的乙?；钄嗔怂鼈兊姆核鼗?，因而進(jìn)一步確保損傷反應(yīng)中 p53的穩(wěn)定。 ? ARF：它能結(jié)合 Mdm2，抑制 p53降解。 三、損傷反應(yīng)激酶磷酸化 p53和 Mdm2 DNA未損傷： ? Mdm2將 p53泛素化，從而促進(jìn)其被蛋白酶降解。、 ? 少量的 p53靠核輸出與靶基因隔離。 三、損傷反應(yīng)激酶磷酸化 p53和 Mdm2 DNA損傷： ? ATR/ATM和 Chk2磷酸化 Mdm2和 p53，破壞了它們之間的聯(lián)系，使 p53穩(wěn)定并被激活。 ? 激活的 p53四聚體阻斷了自身的核輸出，進(jìn)一步增加了其在核內(nèi)的水平。 ? p53的磷酸化也增強(qiáng)了與轉(zhuǎn)錄蛋白的相互作用，包括組蛋白乙?；?p300。 第五節(jié) DNA損傷與起始點(diǎn)轉(zhuǎn)換進(jìn)程 脊椎動(dòng)物細(xì)胞中 DNA損傷觸發(fā) G1期停滯 ? 不同物種中， DNA損傷的效應(yīng)在每一個(gè)轉(zhuǎn)換點(diǎn)都存在差異：停滯在 G1期是哺乳動(dòng)物中 DNA損傷的主要效應(yīng)，而有絲分裂進(jìn)程的延遲在酵母中更為重要。 損傷反應(yīng)可以分成兩個(gè)階段 1，快速反應(yīng)期：可以在損傷的數(shù)秒鐘之內(nèi)發(fā)生，由關(guān)鍵的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的磷酸化狀態(tài)的變化來介導(dǎo)。 2，延遲或維持期：激活 p53監(jiān)控起始點(diǎn)轉(zhuǎn)換進(jìn)程的調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)的增加。 DNA損傷對起始點(diǎn)轉(zhuǎn)換進(jìn)程的影響 雙鏈的斷裂： ? 降解 Cdc25A： Cdc25A正常情況下通過將 Cdk2上的抑制性酪氨酸殘基去磷酸化。使 cylin ECdk2和周期蛋白 ACdk2在起始點(diǎn)激活。 Cdc25A的降解使 Cdk2發(fā)生抑制性磷酸化，阻斷起始點(diǎn)轉(zhuǎn)換進(jìn)程。 ? ATM激活也引起 p53的穩(wěn)定和激活，使編碼 Cdk抑制因子 p21的基因表達(dá)增加， p21進(jìn)一步抑制了 Cdk活性并幫助維持長期的細(xì)胞周期停滯。 ? 很多細(xì)胞類型中，對 DNA損傷和 p53激活的長期反應(yīng)是由凋亡引起的細(xì)胞死亡。數(shù)個(gè) p53 靶基因編碼的蛋白能促進(jìn)凋亡或抑制存活因子信號。其中主要的是編碼蛋白 PUMA的基因，該蛋白是凋亡調(diào)節(jié)因子 Bcl2家族的促凋亡 BH3only成員。另外， p53本身也擁有 BH3樣活性，能通過直接激活 Bcl2家族的促凋亡成員而啟動(dòng)細(xì)胞死亡。 第六節(jié) DNA損傷與有絲分裂的進(jìn)入 ? 當(dāng) DNA損傷發(fā)生在 S期或 G2期時(shí)，有絲分裂的進(jìn)入會(huì)被阻斷，直到損傷被修復(fù)，這樣就確保細(xì)胞不會(huì)作出潛在危險(xiǎn)的嘗試來分離損傷的染色體。大部分真核生物中 DNA損傷反應(yīng)通過阻斷有絲分裂周期蛋白 Cdk1復(fù)合物來起作用 人細(xì)胞 S期或 G2期的 DNA損傷也能通過穩(wěn)定并激活 p53來促進(jìn)將細(xì)胞周期的長時(shí)間停滯。 ? p53部分通過促進(jìn) Cdk的抑制子 p21的表達(dá)起作用。 p21能結(jié)合并抑制多種類型的周期蛋白 Cdk復(fù)合物 ? p53也能促進(jìn)另一個(gè)蛋白， 1433σ的表達(dá)，該蛋白能通過阻止周期蛋白 BCdk1的核輸入來抑制有絲分裂的進(jìn)入。 第七節(jié) 對有絲分裂原與端粒壓力的反應(yīng) 一、 超增殖信號觸發(fā)了 p53的激活 ? 當(dāng)正常細(xì)胞，如從小鼠胚胎取出的成纖維細(xì)胞，被改造成可過度產(chǎn)生關(guān)鍵的有絲分裂原信號蛋白，如基因調(diào)節(jié)蛋白Myc或小 GTP酶 Ras時(shí)，顯示？？反應(yīng)？ ? 細(xì)胞中這些蛋白的過度產(chǎn)生并不引起細(xì)胞的過度增殖，而
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