【文章內(nèi)容簡介】 他的急性毒性參數(shù)，通常以LD50為最主要的參數(shù)，并根據(jù)LD50值進(jìn)行急性毒性分級。通過觀察動物的中毒表現(xiàn)、毒作用強(qiáng)度和死亡情況，初步評價毒物對機(jī)體的毒效應(yīng)特征、靶器官、劑量－反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系和對人體產(chǎn)生損害的危險性。為后續(xù)的重復(fù)劑量、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)研究以及其他毒理試驗(yàn)提供接觸劑量和觀察指標(biāo)選擇的依據(jù)。為毒理學(xué)機(jī)制研究提供線索。二、急性毒性試驗(yàn)方法的要點(diǎn)（二）急性毒性試驗(yàn)設(shè)計原則（1）經(jīng)口(胃腸道、灌胃)染毒： ? 空腹 ? 灌胃后23 h復(fù)食 ? 灌胃的體積不超過體重的12％：小鼠為 ；；家兔為10ml/2kg體重，狗不超過50ml/10kg 。（2）經(jīng)呼吸道接觸 吸入接觸分為兩種方式 ? 靜式吸入 ? 動式吸入揮發(fā)性化學(xué)物質(zhì)的濃度：C=（ad）/L10001000 C：設(shè)計化學(xué)物質(zhì)濃度，mg/m3；a:依設(shè)計應(yīng)該加入化學(xué)物質(zhì)的體積，ml；d:受試化學(xué)物質(zhì)的比重，g/ml；L:染毒柜體積，L。（3）經(jīng)皮膚染毒 ? 研究外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收應(yīng)當(dāng)盡量選擇皮膚解 剖、生理與人類較近似的動物為對象，目前多選用家兔和豚鼠 。? 但由于研究化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收的毒性(求經(jīng)皮LD50) 所需的實(shí)驗(yàn)動物較多，使用家兔、豚鼠不夠經(jīng)濟(jì)，也常用大鼠代替。經(jīng)皮膚染毒程序 給予受試物前24h，確定受試部位 　　　　　　　　　?。? 機(jī)械或化學(xué)脫毛 面積10%～15%體表面積 　　　　?。? 檢查去毛部位有無異常現(xiàn)象 　　　　　　　?。? 單位體重相同容積染毒，接觸時間與人實(shí)際接觸該化學(xué)物的時間相仿（4）注射染毒 對注射藥品或需作比較毒性觀察的藥品進(jìn)行毒性試驗(yàn)以及某些毒作用機(jī)制　　　　　和毒代謝動力學(xué)研究中采用。第二節(jié) 局部刺激試驗(yàn)蓄積作用(accumulation)：外源化學(xué)物連續(xù)反復(fù)地進(jìn)入機(jī)體，且吸收速度或總量超過代謝轉(zhuǎn)化排出的速度或總量，化學(xué)物質(zhì)可能在體內(nèi)逐漸增加并貯留，這種現(xiàn)象稱為化學(xué)物質(zhì)的蓄積作用。物質(zhì)蓄積（material accumulation）：反復(fù)多次接觸化學(xué)毒，可以用分析方法測出體內(nèi)物質(zhì)的原型或其代謝產(chǎn)物。功能蓄積（functional accumulation）或損傷蓄積（ｄａｍａｇｅ?。幔悖悖酰恚酰欤幔簦椋铮睿洪L期接觸某些化學(xué)毒物后，機(jī)體內(nèi)雖不能測出其原型或代謝產(chǎn)物，卻出現(xiàn)了慢性毒性作用。第三節(jié) 短期、亞慢性和慢性毒性作用短期重復(fù)劑量毒性作用：實(shí)驗(yàn)動物或人連續(xù)接觸外源性化學(xué)物14－30天所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。亞慢性毒性作用：實(shí)驗(yàn)動物或人連續(xù)較長時間（相當(dāng)生命周期的1/10）接觸外源性化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。慢性毒性作用:實(shí)驗(yàn)動物或人連續(xù)較長時間(接近生命周期)接觸外源性化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。亞慢性毒性試驗(yàn)的目的178。 劑量反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系 NOAEL和LOAEL，安全限量參考值。178。 了解毒性作用的性質(zhì)、特點(diǎn)、靶器官，為慢性毒性試驗(yàn)觀察指標(biāo)提供選擇依據(jù)。178。 了解毒性作用的可逆性及毒性機(jī)制178。 確定不同動物對受試物的毒效應(yīng)差異，為將研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。亞慢性毒性的研究方法實(shí)驗(yàn)動物的選擇 亞慢性毒性作用研究一般要求選擇兩種實(shí)驗(yàn)動物，一種為嚙齒類，另一種為非嚙齒類，如大鼠和狗，以便全面了解受試物的毒性特征。 由于亞慢性毒性試驗(yàn)期較長，所以被選擇動物的體重(年齡)應(yīng)較小，如小鼠應(yīng)為15g左右大鼠100g左右?！鸺毙远拘栽囼?yàn)常用 大鼠、小鼠、狗○亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)常用 大鼠、狗○皮膚刺激試驗(yàn)和致敏試驗(yàn)常用 兔 豚鼠○眼刺激試驗(yàn)常用 兔○遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)多用 小鼠○致畸試驗(yàn)常用 大鼠、小鼠和兔○致癌試驗(yàn)常用 大鼠和小鼠○遲發(fā)性神經(jīng)毒性試驗(yàn)常用 母雞178。 盡量選擇和人類接觸途徑相似的方式。178。 與預(yù)期進(jìn)行的慢性毒性作用研究的接觸途徑相一致。178。 口、呼吸道、皮、靜脈（藥物）。染毒方式178。 經(jīng)口染毒178。 經(jīng)口染毒途徑：灌胃法、喂飼法、膠囊法178。 大小鼠建議灌胃，犬膠囊法或灌胃法。178。 受試物摻入飼料的最大量有嚴(yán)格的規(guī)定，30天試驗(yàn)不得超過10g/100g飼料，亞慢性90天試驗(yàn)不得超過8g/100g飼料，慢性試驗(yàn)不得超過5g/100g飼料，否則會影響動物的營養(yǎng)狀況，從而影響生長發(fā)育178。 亞慢性毒性試驗(yàn)每日染毒的時間應(yīng)保持一致，一般在每日上午進(jìn)行，給藥后喂食178。 經(jīng)呼吸道染毒178。 通常每日26h。178。 工業(yè)毒物可以縮短至1h，環(huán)境污染物可延長至8h。178。 經(jīng)皮染毒178。 每天6h，每周對染毒部位脫毛一次。178。 經(jīng)靜脈注射染毒178。 長期操作實(shí)施困難，必要時可用腹腔替代。３．觀察指標(biāo) ①系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查臟器系數(shù) (稱臟/體比值)：是指某個臟器的濕重與單位體重的比值，通常以100g體重計。如肝/體比：即(全肝濕重/體重)100。 此指標(biāo)的意義是實(shí)驗(yàn)動物在不同年齡期，其各臟器與體重之間重量比值有一定規(guī)律，若受試化學(xué)物使某個臟器受到損害，則此比值就會發(fā)生改變，可以增大或縮小。慢性毒性作用１．染毒途徑和期限a)染毒途徑178。 染毒途徑和人類實(shí)際接觸相似的途徑178。 實(shí)際工作多經(jīng)口染毒，一般每周56天。178。 長期呼吸道染毒需動式吸入染毒b)染毒期限178。 根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求和動物物種。178。 工業(yè)毒物6個月或更長，環(huán)境毒物、食品要求12年。工業(yè)毒物的試驗(yàn)通常每日吸入4～6小時；環(huán)境污染物一般要求每日吸入8小時或更長。178。 觀察致癌時，最好接近預(yù)期壽命，終生染毒。２．觀察指標(biāo)178。 檢查項(xiàng)目? 一般性指標(biāo)? 實(shí)驗(yàn)室檢查? 病理學(xué)檢查（最客觀）? 其他特異性指標(biāo)178。 以亞慢性毒性實(shí)驗(yàn)所提供的毒效應(yīng)和靶器官為基礎(chǔ)，優(yōu)先其篩選出來的敏感或特異性指標(biāo)。178。 為研究毒性的遲發(fā)性、可逆性，高劑量組和對照組停止染毒后繼續(xù)觀察12月。３．慢性毒性試驗(yàn)的注意事項(xiàng)重視實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目管理：項(xiàng)目管理需要選擇具有豐富長期毒性實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)化人才對項(xiàng)目的設(shè)計和實(shí)施全面管理。參加實(shí)驗(yàn)人員必須經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的人員，尤其是對每天灌胃或靜脈給藥等風(fēng)險較大的操作，應(yīng)排除一切出現(xiàn)操作失誤的可能性。合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計：劑量設(shè)計是長期重復(fù)毒性試驗(yàn)成敗的關(guān)鍵。劑量設(shè)置應(yīng)能得到如下結(jié)果：足夠高的劑量以能觀察到受試物的毒性作用，動物死亡率不能超過10%，如果是陰性結(jié)果，劑量設(shè)計必須達(dá)到技術(shù)規(guī)范的要求，否則，應(yīng)該謹(jǐn)慎做出結(jié)論。實(shí)驗(yàn)動物環(huán)境的要求：實(shí)驗(yàn)動物的飼養(yǎng)和實(shí)驗(yàn)環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)化十分重要。正規(guī)的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)一般要求在經(jīng)GLP認(rèn)證的科研單位進(jìn)行。檢