【文章內(nèi)容簡介】 計、配料設(shè)計、最優(yōu)設(shè)計、響應(yīng)優(yōu)化、田口設(shè)計““。 根據(jù)上述優(yōu)點，輝瑞公司最終選用了 MINITAB統(tǒng)計軟件作為 6 0 項目的通用工具， 進(jìn)行團(tuán)體采購，各個工廠的 RFT 和 6 0 項目參加人員均被授權(quán)使用該軟件。 4． 2 60 管理方法解決問題思路和措施 對于這樣復(fù)雜的問韙，單靠一個人是無能為力的，工廠組建了一個來自生產(chǎn)部和質(zhì) 量部包括 6 0 管理黑帶及相關(guān)綠帶的跨部門的職能團(tuán)隊，并由黑帶負(fù)責(zé)團(tuán)隊的工作進(jìn)展， 黑帶大師來指導(dǎo)團(tuán)隊工作。 團(tuán)隊成員采取“頭腦風(fēng)暴”方法制定了項目計劃書 (見表 4． 1)，得到工廠管理層 的批準(zhǔn)后，送到輝瑞公司生產(chǎn)集團(tuán)亞太地區(qū) RFT 專責(zé)人批準(zhǔn)，此項目開始啟動。 在項目開展前收集、分析了 A產(chǎn)品在 2020 年的實驗數(shù)據(jù)，查閱了相關(guān)的批生產(chǎn)文 件，確認(rèn)生產(chǎn)／檢驗過程中沒有特殊原因造成偏差，證明了問題的原因存在于生產(chǎn)／檢驗 系統(tǒng)之中，適合采用 DMAIC 方法來系統(tǒng)地找到原因并加以解決。 4． 2． 1 問題定義 (D) 表 4． 1 6a 項目計劃書 按照 DMAIC 流程，首先進(jìn)行問題定義階段 (D)，即要確定顧客需求和品質(zhì)關(guān)鍵要素， 確認(rèn)并 定義本項目流程中關(guān)鍵項目與過程。 在此階段，要完成下列工作來明確和限定要解決的具體問題及其范圍，以免問題不 明確、或問題過大或范圍太寬，造成無從下手。 (1)問題陳述：在 A產(chǎn)品的片劑檢驗中偶爾地出現(xiàn)崩解度超出趨勢或超出標(biāo)準(zhǔn)合 格范圍，在穩(wěn)定性研究中，除了崩解度外，幾批產(chǎn)品溶出度也超標(biāo)。 (2)目標(biāo)：減少 A產(chǎn)品片劑崩解度，減少偏差，更好地理解生產(chǎn)工藝，提高生產(chǎn) 能力。 (3)項目描述：找到 A產(chǎn)品在片劑檢驗中崩解度超限的根本原因，并采取正確行 動減少將來出現(xiàn)此類問題。 (4)做出 SIPOC 分析圖。 SIPOC 圖是 一門最有用而且最常用的用于流程管理和改 進(jìn)的技術(shù)，其優(yōu)點是能在一張圖中展示出一組跨越職能部門界限的活動、可以用一個框 架來勾勒其業(yè)務(wù)流程、有助于保持“全景”視角。 SIPOC 圖的名字來自其 5 個元素的首 字母“?： 供應(yīng)商 (Supplier)：向流程提供關(guān)鍵信息、材料或其他資源的人或群體： 輸入物 (Input)；供應(yīng)商提供的東西； 根據(jù)本項目的具體情況，做出 sIPOC 圖 (見圖 4． 2)來描述本項目的業(yè)務(wù)流程，以 使團(tuán)隊成員更深入地明確本項目的范圍。 (5)顧客需求 (Voice of Customer， voc)分析，如圖 4． 3 所示，顧客需要的是 A產(chǎn)品有合格的片劑崩解度，為此關(guān)鍵品質(zhì)要素是崩解度要小于 20 分鐘，同時溶出度大 于 85％。 4． 2． 2 測量階段 (M) 完成了問題的定義后，進(jìn)入測量 (~I)階段，此時要分析判斷片劑崩解度的測量系 統(tǒng)是否可靠，包括檢驗員、檢驗儀器及方法是否一致、可靠。 (1)測量系統(tǒng)：測量過程除了與被測量的具體事物有關(guān)外，還與使用的測量設(shè)備 和儀器、規(guī)定的操作程序、必要的輔助設(shè)備和軟件以及合格的測量人員等因素有關(guān)。所 有這些相關(guān)因素組成測量系統(tǒng)。為了證明質(zhì)量部的崩解度檢驗結(jié)果真實、可靠，首先 需 要分析測量的重復(fù)性和再現(xiàn)性 (Gage Ramp。R)。 (2)方差分析 (ANOVA)：將因素對質(zhì)量特性的影響與誤差對質(zhì)量特性的影響加以 區(qū)分并做出估計，然后進(jìn)行比較，以分析、推斷哪些因素或哪些因素間的交互作用對質(zhì) 量特性有顯著影響。 圖 4． 5 是崩解度測量重復(fù)性和再現(xiàn)性 (方差分析 )圖。 崩解度測量的重復(fù)性和再現(xiàn)性的計算結(jié)果見表 4． 3，重復(fù)性和再現(xiàn)性占總變差的 3． 1％，其中重復(fù)性占 84． 9％，再現(xiàn)性占 15． 1％，而工件間的變差占總變差的 96． 9％，可見 變差主要是由工件本身的不同引起的，測 量誤差占的比重 3． 1％很小。 從上面計算結(jié)果分析得出結(jié)論 a：從測量的重復(fù)性和再現(xiàn)性來看， A產(chǎn)品片劑崩 解度檢驗的測量系統(tǒng)是可靠的，可以用所得到的數(shù)據(jù)做進(jìn)一步的分析研究。 從這 2 個圖可得出進(jìn)一步結(jié)論 b：從數(shù)據(jù)測量重復(fù)性和再現(xiàn)性來看：不同批次之間 存在偏差，但在批之間偏差不大；和結(jié)論 c：從歷史統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析：崩解時間與 (硬度、 混料水分和干混料的相對濕度 )之間沒有很強(qiáng)的關(guān)系。 (2)因果關(guān)系圖 (魚骨圖 )分析：因果關(guān)系圖用于系統(tǒng)地尋找產(chǎn)生某種過程缺陷 的各種可能的影響原因，從中尋找質(zhì)量改進(jìn)的措施。因果關(guān)系圖能把問題的可能的原因 整理為清晰的邏輯組合 [16]。在繪制因果關(guān)系圖之前，組織熟悉問題的團(tuán)隊成員針對上 述問題采用“頭腦風(fēng)暴法”尋找可能的原因，盡可能全面地搜集影響因素，然后將其分 門別類并做成如下因果關(guān)系示意圖 (見圖 4． 8)，進(jìn)行系統(tǒng)的分析。此圖對系統(tǒng)地分析、解 決問題是非常重要的，在做因果關(guān)系示意圖時可以充分地調(diào)動成員貢獻(xiàn)其專家意見，定 性分析是下一步定量分析的基礎(chǔ)，建立在這個基礎(chǔ)上的定量分析往往是可靠的。 從因果關(guān)系圖得出的結(jié)論是：下列 3 項參數(shù)被認(rèn)為是對崩解時間產(chǎn)生影響的主要和 最可能的關(guān)鍵質(zhì)量特性參數(shù) (從容易實施試驗的角度來說 )： d．造粒時間 (濕造粒終點 )：在實際操作中，濕造粒終點是由有經(jīng)驗的操作者手工 檢查顆粒來決定的，沒有規(guī)定的或其它方式來防止在確定終點時的偏差； e．崩解劑的比率：根據(jù)經(jīng)驗和查閱文獻(xiàn)，加入濕顆粒／干混料的崩解劑的比率對最 終產(chǎn)品 (片劑 )的崩解時間起重要的影響作用； f．硬度影響：無論是歷史數(shù)據(jù)分析還是打片過程的經(jīng)驗均顯示在打片過程中有很 大偏差。因而，這種偏差對崩解度可能造成的影響要進(jìn)一步考慮。 除了上述 3 個參數(shù)外 ，根據(jù)生產(chǎn)經(jīng)驗，可能影響崩解度的第二類參數(shù)包括： g．干燥時間：由于在最初的生產(chǎn)方法中，干顆粒的相對濕度有一特定的范圍，此 參數(shù)被認(rèn)為對所有批次是固定的； h．崩解度測量 (已在測量重復(fù)性和再現(xiàn)性中確認(rèn) )； i．淀粉糊 (淀粉溶液 )加入比例：雖然這一步驟也是手工完成，加入淀粉溶液的 時間和速率由操作者的經(jīng)驗決定，用于試驗時也決定使用同一加入速度。 根據(jù)上面陳述的原因，在每一個試驗設(shè)計中保持第二類參數(shù)不變。 4． 2． 4 改進(jìn)階段 (I) 改進(jìn)階段 (I)要根據(jù)上述結(jié)論，確定片劑崩解度超標(biāo)的根本原因，并篩選出最優(yōu) 方案， 改進(jìn)現(xiàn)有生產(chǎn)流程。 (i)首先需要記住因果關(guān)系圖中得出的結(jié)論 d 混合時間 (濕造粒終點 )：在實際操作 中，濕造粒的終點是由有經(jīng)驗的操作者手工檢查顆粒來決定的，沒有規(guī)定的或其它方式 來防止在確定終點時的偏差。 濕造粒終點是由測量在濕造?；旌蠙C(jī)中電流瞬間增大來決定的。圖 4． 9 是典型的造 粒終點示意圖： 同樣原理被嘗試著應(yīng)用在 A產(chǎn)品濕造粒過程，但造粒終點電流的增加不可能觀察到 (結(jié)果在圖 4． 10 顯示 )，因而達(dá)到造粒終點的“時間”被決定用于濕顆粒終點試驗中 的測量單位。 分析上述圖得出 實驗設(shè)計的結(jié)論： a．加入到淀粉糊制備／終混料的淀粉比率為 K： K 是崩解度的主要影響因素； b．雖然硬度不是一個統(tǒng)計的明顯影響因素，因為在打片過程 中硬度值差異很大，此參數(shù)被認(rèn)為是影響崩解度的一個主要因素。 但有一個與分析階段相矛盾的結(jié)論，即從歷史數(shù)據(jù)分析：“硬度和崩解度沒有聯(lián)系”， 但試驗結(jié)果表明在崩解度和硬度之間有微弱的聯(lián)系。 與矛盾沖突的原因是：在歷史數(shù)據(jù)中，每 10 個硬度測量值的平均值被記錄 (而不 是每個值 )：每 6 片崩解度的最大時間被記錄：所以，由于考慮平均值，任何偏差 Sn／ 或?qū)嶋H出現(xiàn)的聯(lián)系可能沒被觀察 到。 (3)實驗設(shè)計總結(jié)如下： 生產(chǎn)前 4 批 (方法一 1)：使用 3 個參數(shù) (全因子設(shè)計， 8個實驗 )：即，硬度、造粒 時間和淀粉比率。造粒時間不是主要因素并在以后批次試驗中保持不變； 后 4 批 (方法一 2)：按照實驗設(shè)計的結(jié)果，當(dāng)崩解劑 (淀粉 )總量的一半被加入到 最終干混料時，淀粉比率被發(fā)現(xiàn)有正面影響。 除了本實驗設(shè)計的結(jié)果，還通過與其它生產(chǎn)本產(chǎn)品工廠做的基礎(chǔ)研究進(jìn)行比較，決 定后 4 批產(chǎn)品的生產(chǎn)按照埃及工廠得到的改進(jìn)結(jié)果，即通過向最終干混料而不是濕顆粒 中填加其它崩解劑，不同生產(chǎn)工藝流程圖見圖 4． 15。