【正文】 大質(zhì)量問(wèn)題要 24 小時(shí)內(nèi)向上匯報(bào)，質(zhì)量部經(jīng)理負(fù)責(zé)審核、批 準(zhǔn)所有與質(zhì)量相關(guān)的文件，包括工廠規(guī)程、質(zhì)量變更申請(qǐng)、批記錄的審批等。在質(zhì)量檢驗(yàn)執(zhí)行中，以上這些標(biāo)準(zhǔn)均需達(dá)到， 這實(shí)際上是以最高的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為主要依據(jù)。 QA的職能可以 說(shuō)是對(duì)所有生產(chǎn)要素的控制。大連理 j二人學(xué)碩士學(xué)位論文 質(zhì)量保證是“質(zhì)量 管理中致力于對(duì)達(dá)到質(zhì)量要求提供信任的部 分” (IS09000： 2020— 3． 2． 11)。 輝瑞制藥有限公司與其他無(wú)論是與美國(guó)／日本、還是與歐洲國(guó)家合資的中國(guó)制藥企 業(yè)一樣，都是以貫徹實(shí)施 GMP、推行以質(zhì)量為中心的一整套科學(xué)的、現(xiàn)代化的管理，生 產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品，在國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)激烈競(jìng)爭(zhēng)的情況下，促進(jìn)企業(yè)飛速地發(fā)展。 (5)財(cái)務(wù)部，負(fù)責(zé)預(yù)算控制，成本、費(fèi)用核算和計(jì)算機(jī)技術(shù)。制劑車間的主要生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備比較先進(jìn)，大 部分從德國(guó)、美國(guó)、日本等國(guó)家進(jìn)口，在國(guó)內(nèi)處于領(lǐng)先地位。大連工廠根據(jù)藥品集團(tuán)的銷售預(yù)測(cè)量進(jìn)行生產(chǎn)。 1997 年原大連制藥廠因技術(shù)改造需要資金而減少投資比例，使美方投資比例增大 到 97％。輝瑞制藥有限公司大連工廠于 1992 年正式投產(chǎn) ，其產(chǎn)品包括片劑、粉針劑、粉 劑和膠囊等多種劑型的制劑藥，綜合生產(chǎn)能力已居國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平。 輝瑞制藥有限公司大連工廠承擔(dān)生產(chǎn)任務(wù)，按照訂單向中國(guó)市場(chǎng)、亞太地區(qū)和歐洲 地區(qū)提供產(chǎn)品。 (2)質(zhì)量管理部：內(nèi)部分設(shè)為質(zhì)量保證 (Quality Assurance， QA)和質(zhì)量控制 (Quality Control， QC)兩個(gè)大組，分別負(fù)責(zé)全廠質(zhì)量管理和產(chǎn)品質(zhì)量檢測(cè)：此外還 設(shè)有微生物檢驗(yàn)室，負(fù)責(zé)產(chǎn)品的無(wú)菌性檢驗(yàn)和監(jiān)控。 (6)人力資源部，是一個(gè)綜合性的服務(wù)部門，工作范圍 有人事、勞資、辦公室事務(wù)、 行政、環(huán)境衛(wèi)生、食堂、車隊(duì)、安全保衛(wèi)、醫(yī)療保健等工作。從輝瑞身 上，可以看到第一家 GMP 認(rèn)證企業(yè)和世界最先進(jìn)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的較好結(jié)合。它的基本思想強(qiáng)調(diào)對(duì)用戶負(fù)責(zé)，其思路是：為了使用戶或 其他相關(guān)方能夠確信組織的產(chǎn)品、過(guò)程和體系的質(zhì)量能夠滿足規(guī)定的質(zhì)量要求，就必須 提供充分的證據(jù)，證明組織有足夠的能力滿足相應(yīng)的質(zhì)量要求?？筛爬椋汗?yīng)商的確認(rèn) —— 原輔料、包裝材料驗(yàn)收、取 樣 —— 生產(chǎn)環(huán)境的控制 —— 生產(chǎn)程序標(biāo)準(zhǔn)控制 (所有測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝規(guī)程、原始記 錄表 )—— 生產(chǎn)條件、定置管理 —— 確定并執(zhí)行規(guī)定的查整點(diǎn)，每個(gè)中間體的取樣 —— 成品放行 (原始記錄、 QC 分析審核 )—— 成品發(fā)放檢查 —— 顧客意見 (投訴 )處理。正是由于這個(gè)原因，大多數(shù)國(guó)產(chǎn)原輔料 達(dá)不到大連工廠的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，而是從國(guó)外的輝瑞公司其它原料工廠或通過(guò)輝瑞公司審 計(jì)的原輔料藥廠購(gòu)進(jìn)。 員工培訓(xùn)是質(zhì)量管理很重要的一部分，所有員工都要接受入廠、進(jìn)部門和上崗質(zhì)量 培訓(xùn)及考核，并且建有個(gè)人培訓(xùn)記錄?，F(xiàn)在，這 3237家企業(yè)站在了同一起跑線上， 在經(jīng)過(guò)了前期大規(guī)模的“戰(zhàn)備升級(jí)”后，制藥企業(yè)包括輝瑞等合資企業(yè)目前面臨的一個(gè) 重要課題是，如何在 GMP 后時(shí)代保持企業(yè)良性的發(fā)展，如何繼續(xù)健康地發(fā)展下去，而不 是落在新的起跑線上。經(jīng)過(guò)十幾年的努力，大連工廠已成 為輝瑞生產(chǎn)集團(tuán)在亞太地區(qū)的生產(chǎn)基地，除了滿足中國(guó)地區(qū)的市場(chǎng)需求外，還肩負(fù)著向 亞太地區(qū)和歐洲地區(qū)出口產(chǎn)品的任務(wù)。由于藥品直接關(guān)系到人民的生命 和身體健康，其產(chǎn)品的質(zhì)量、價(jià)格等因素決定了企業(yè)在市場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)能力。這一境況將給諸多以自主研發(fā)藥品為主的跨國(guó)藥企帶來(lái)困境。 這就要求尋找一種更加細(xì)化的質(zhì)量管理方法來(lái)衡量和監(jiān)控質(zhì)量水平，不斷改進(jìn)現(xiàn)有各項(xiàng) 流程，使企業(yè)的質(zhì)量管理水平更進(jìn)一步，產(chǎn)品質(zhì)量繼續(xù)處于行業(yè)領(lǐng)先水平。其對(duì)問(wèn)題的分析 解決具有嚴(yán)格的邏輯思維過(guò)程。平時(shí)所說(shuō)的“改進(jìn)”，都是在看“平均值”，但實(shí)際上， 僅僅看“均值”是不夠的，往往很多時(shí)候，導(dǎo)致客戶不滿意的，并不是“均值”，而是 “波動(dòng)”。認(rèn)證也 占用了本應(yīng)該用于流程改進(jìn)的資源。 6 O 強(qiáng)化了持續(xù)改善的理念，使得 企業(yè)的質(zhì)量管理體系更 加完善。按照 GMP 標(biāo)準(zhǔn)，在一道工序全部檢驗(yàn)合 格并且經(jīng)過(guò) Qc 檢驗(yàn)、 QA審核放行后，才能開始下道工序的生產(chǎn)。 為了研究在制藥生產(chǎn)的流程改進(jìn)中如何運(yùn)用 6 0 管理方法，本論文選擇了 A產(chǎn)品為 例，研究了運(yùn)用 6。在壓片工序的質(zhì)量檢驗(yàn)中，一項(xiàng)反應(yīng)藥品重 要指標(biāo)的崩解度偶爾超出輝瑞內(nèi)部質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，這項(xiàng)指標(biāo)是藥典規(guī)定的必須檢驗(yàn)項(xiàng) 目，但是在制粒／混合階段結(jié)束后檢 驗(yàn)時(shí)各項(xiàng)控制指標(biāo)合格，然后才進(jìn)入壓片生產(chǎn)階段。有時(shí)問(wèn)題得到解決 ，有 時(shí)問(wèn)題突然消失，不定期地又會(huì)冒出來(lái)，但若要碰到更復(fù)雜的問(wèn)題時(shí)，往往就無(wú)能為力 了。 )“ INITAB作 為 6 0 捆綁的一個(gè)統(tǒng)計(jì)工具軟件，大大簡(jiǎn)化了統(tǒng)計(jì)計(jì)算，讓復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)技術(shù)在企業(yè)中廣 泛應(yīng)用成為可能。它主要由 4 大部分組成：第一部 分一統(tǒng)計(jì)，包括：基本統(tǒng)計(jì)、回歸、變量分析、多變量分析、非參數(shù)、表格、時(shí)間序列 等；第二部分一質(zhì)量控制，包括：質(zhì)量控制工具 (如，控制圖、帕累托圖、因果關(guān)系圖、 多變量圖 )、測(cè)量系統(tǒng)分析 (如，測(cè)量再現(xiàn)性和可重復(fù)性、測(cè)量控制圖、測(cè)量線性和精 確度研究 )、變量控制圖、生產(chǎn)能力指數(shù)；第三部分一可靠性和殘余分析，包括 ：分布 分析、原形數(shù)據(jù)回歸、概率分析；第四部分一實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，包括：因子設(shè)計(jì)、響應(yīng)界面設(shè) 計(jì)、配料設(shè)計(jì)、最優(yōu)設(shè)計(jì)、響應(yīng)優(yōu)化、田口設(shè)計(jì)““。 在項(xiàng)目開展前收集、分析了 A產(chǎn)品在 2020 年的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，查閱了相關(guān)的批生產(chǎn)文 件，確認(rèn)生產(chǎn)／檢驗(yàn)過(guò)程中沒(méi)有特殊原因造成偏差，證明了問(wèn)題的原因存在于生產(chǎn)／檢驗(yàn) 系統(tǒng)之中，適合采用 DMAIC 方法來(lái)系統(tǒng)地找到原因并加以解決。 (2)目標(biāo)：減少 A產(chǎn)品片劑崩解度，減少偏差，更好地理解生產(chǎn)工藝，提高生產(chǎn) 能力。 SIPOC 圖的名字來(lái)自其 5 個(gè)元素的首 字母“?： 供應(yīng)商 (Supplier)：向流程提供關(guān)鍵信息、材料或其他資源的人或群體： 輸入物 (Input)；供應(yīng)商提供的東西； 根據(jù)本項(xiàng)目的具體情況，做出 sIPOC 圖 (見圖 4． 2)來(lái)描述本項(xiàng)目的業(yè)務(wù)流程，以 使團(tuán)隊(duì)成員更深入地明確本項(xiàng)目的范圍。所 有這些相關(guān)因素組成測(cè)量系統(tǒng)。 圖 4． 5 是崩解度測(cè)量重復(fù)性和再現(xiàn)性 (方差分析 )圖。 (2)因果關(guān)系圖 (魚骨圖 )分析：因果關(guān)系圖用于系統(tǒng)地尋找產(chǎn)生某種過(guò)程缺陷 的各種可能的影響原因，從中尋找質(zhì)量改進(jìn)的措施。 從因果關(guān)系圖得出的結(jié)論是：下列 3 項(xiàng)參數(shù)被認(rèn)為是對(duì)崩解時(shí)間產(chǎn)生影響的主要和 最可能的關(guān)鍵質(zhì)量特性參數(shù) (從容易實(shí)施試驗(yàn)的角度來(lái)說(shuō) )： d．造粒時(shí)間 (濕造粒終點(diǎn) )：在實(shí)際操作中，濕造粒終點(diǎn)是由有經(jīng)驗(yàn)的操作者手工 檢查顆粒來(lái)決定的，沒(méi)有規(guī)定的或其它方式來(lái)防止在確定終點(diǎn)時(shí)的偏差； e．崩解劑的比率：根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和查閱文獻(xiàn)，加入濕顆粒／干混料的崩解劑的比率對(duì)最 終產(chǎn)品 (片劑 )的崩解時(shí)間起重要的影響作用； f．硬度影響：無(wú)論是歷史數(shù)據(jù)分析還是打片過(guò)程的經(jīng)驗(yàn)均顯示在打片過(guò)程中有很 大偏差。 4． 2． 4 改進(jìn)階段 (I) 改進(jìn)階段 (I)要根據(jù)上述結(jié)論，確定片劑崩解度超標(biāo)的根本原因，并篩選出最優(yōu) 方案， 改進(jìn)現(xiàn)有生產(chǎn)流程。 分析上述圖得出 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的結(jié)論： a．加入到淀粉糊制備／終混料的淀粉比率為 K： K 是崩解度的主要影響因素； b．雖然硬度不是一個(gè)統(tǒng)計(jì)的明顯影響因素，因?yàn)樵诖蚱^(guò)程 中硬度值差異很大，此參數(shù)被認(rèn)為是影響崩解度的一個(gè)主要因素。造粒時(shí)間不是主要因素并在以后批次試驗(yàn)中保持不變； 后 4 批 (方法一 2)：按照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的結(jié)果，當(dāng)崩解劑 (淀粉 )總量的一半被加入到 最終干混料時(shí)，淀粉比率被發(fā)現(xiàn)有正面影響。一般可以定義 3 個(gè)目標(biāo)層次：業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)型、戰(zhàn)略 改進(jìn)和問(wèn)題解決，這 3 個(gè)層次的劃分以改進(jìn)對(duì)公司影響的大小為標(biāo)準(zhǔn)做出，明確公司實(shí) 施 6 o 管理法的主要?jiǎng)訖C(jī)將會(huì)幫助組織選擇出最好的初始戰(zhàn)略 (見表 5． 1)”?。在業(yè)務(wù) 中實(shí)行 6 o 管理法的最佳途徑是“按照公司的需要”，要牢記一點(diǎn)：“ 6 o 管理法不是一 種具體的方案或技巧，每個(gè)公司都能獲得成功。采用工具這一模式來(lái)進(jìn)行。 為什么說(shuō)輝瑞公司應(yīng)該推行 RFT，而不是像其它公司那樣僅僅推行 6。 5． 1． 2 解決問(wèn)題的方法選擇 在現(xiàn)實(shí)中許多問(wèn)題是不需要用 6 o 方法來(lái)解決的，應(yīng)根據(jù)不同問(wèn)題分