【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 ③預(yù)后：既往原發(fā)睪丸DLBCL的預(yù)后較結(jié)內(nèi)DLBCL差，但采用多學(xué)科綜合治療后，其預(yù)后已有顯著改善。本病在初始治療后10～14年仍可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)。不良預(yù)后因素包括高齡、晚期、LDH升高、B癥狀、IPI評(píng)分高和未經(jīng)手術(shù)或放療。2．濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma，F(xiàn)L)：為歐美地區(qū)最常見的惰性淋巴瘤，約占NHL發(fā)生率的20%～30%，包括我國(guó)在內(nèi)的亞洲地區(qū)發(fā)病率較低，發(fā)病率不足NHL的10%。中位發(fā)病年齡約60歲。(1)臨床表現(xiàn)：主要表現(xiàn)為多發(fā)淋巴結(jié)腫大，亦可累及骨髓、外周血、脾臟、韋氏環(huán)、胃腸道和軟組織等，原發(fā)結(jié)外者少見。晚期病變多見，約占70%左右。(2)病理診斷：形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為濾泡中心細(xì)胞和中心母細(xì)胞的增生，多為濾泡樣生長(zhǎng)方式。根據(jù)母細(xì)胞數(shù)量(包括濾泡母、生發(fā)中心母及免疫母細(xì)胞)，將FL分為3級(jí)：1級(jí)為光學(xué)顯微鏡下每個(gè)高倍鏡視野可見0～5個(gè)中心母細(xì)胞；2級(jí)為6～15個(gè)中心母細(xì)胞；3級(jí)為15個(gè)中心母細(xì)胞，F(xiàn)L3級(jí)可以進(jìn)一步分為3a級(jí)和3b級(jí)，其中3b級(jí)表現(xiàn)為中心母細(xì)胞呈片狀分布且缺乏中心細(xì)胞(以標(biāo)準(zhǔn)物鏡為準(zhǔn))。診斷FL應(yīng)常規(guī)檢測(cè)的免疫組化標(biāo)記包括CD1CDCD79a或PAXCD3ε、CDBclBcLCD23和Ki67，也包括鑒別診斷所需的標(biāo)記物，如鑒別慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma, SLL)和套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphpma, MCL)的CDcyclin D1。FL常存在t(14；18)易位及所致的Bcl2蛋白過(guò)表達(dá)，但隨著級(jí)別的升高有不同程度的丟失，為確診帶來(lái)困難，必要時(shí)可以進(jìn)行FISH檢測(cè)。(3)治療：3級(jí)FL特別是3b級(jí)FL的治療等同于DLBCL。1～2級(jí)的FL屬于惰性淋巴瘤，治療策略如下。①早期FL：Ⅰ、Ⅱ期FL的推薦治療可選擇觀察等待、免疫化療或局部放療。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和治療意愿，結(jié)合醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)作出選擇。Ⅱ期有大腫塊的患者，應(yīng)按照晚期FL治療。②晚期FL：以現(xiàn)有的治療手段，晚期FL仍被認(rèn)為是不可治愈的疾病。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對(duì)于晚期和低腫瘤負(fù)荷的FL患者，診斷后即刻治療與先觀察等待、待出現(xiàn)治療指征時(shí)再進(jìn)行治療，患者的總生存時(shí)間并無(wú)差異。FL的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案為利妥昔單抗聯(lián)合化療。聯(lián)合化療方案可有多種選擇，無(wú)任何一種方案經(jīng)證實(shí)可以顯著延長(zhǎng)患者的總生存時(shí)間(overall survival, OS)。可選擇的聯(lián)合化療方案包括CHOP方案或CVP方案等。對(duì)于老年和體弱的患者，還可以選擇單藥利妥昔單抗，或單藥烷化劑(如苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺)177。利妥昔單抗。初治、高腫瘤負(fù)荷的患者，在誘導(dǎo)化療后達(dá)到CR或部分緩解(partial response, PR)，可采用利妥昔單抗維持治療。晚期FL的治療指征為：可以參加臨床試驗(yàn)、有癥狀、威脅器官功能、繼發(fā)血細(xì)胞減少、大腫塊和病變持續(xù)進(jìn)展。③復(fù)發(fā)、難治FL的治療：對(duì)于復(fù)發(fā)的FL，仍可首選觀察等待，當(dāng)出現(xiàn)治療指征時(shí)再開始解救治療。如復(fù)發(fā)或進(jìn)展距末次應(yīng)用利妥昔單抗6個(gè)月以上，還可聯(lián)合利妥昔單抗治療。根據(jù)一線治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展發(fā)生的時(shí)間，可選擇的二線解救化療方案包括一線化療方案、含氟達(dá)拉濱的聯(lián)合方案以及所有DLBCL的二線解救治療方案。對(duì)于快速進(jìn)展的FL，應(yīng)首先排除是否發(fā)生組織學(xué)類型的轉(zhuǎn)化?？梢砂l(fā)生轉(zhuǎn)化的臨床表現(xiàn)包括LDH升高、某一受累區(qū)域不對(duì)稱性快速生長(zhǎng)、出現(xiàn)結(jié)外病變或新出現(xiàn)的B癥狀等。如PETCT檢查顯示某一受侵部位標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value, SUV)顯著增高，應(yīng)警惕發(fā)生組織學(xué)類型的轉(zhuǎn)化，對(duì)可疑發(fā)生轉(zhuǎn)化的部位需進(jìn)行組織活檢證實(shí)。復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)化的FL預(yù)后較差，對(duì)部分誘導(dǎo)化療后緩解的患者，可以考慮進(jìn)行自體或異基因造血干細(xì)胞移植治療。(4)預(yù)后：FL國(guó)際預(yù)后指數(shù)(Follicular Lymphoma International Prognostic Index, FLIPI)有FLIPI1和FLIPI2兩個(gè)評(píng)分模型，分別包含5個(gè)獨(dú)立的預(yù)后不良因素，均將患者分為3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組，0 ～1分為低危組，2分為中危組，≥3分為高危組。FLIPI1為應(yīng)用利妥昔單抗治療前，經(jīng)回顧性研究分析得出5個(gè)不良預(yù)后因素，分別為年齡≥60歲、4個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域受累、Ⅲ～Ⅳ期、LDH升高和血紅蛋白120 g/L；低危、中危和高危組患者的10年生存率分別為71%、51%和36%。FLIPI2為應(yīng)用利妥昔單抗治療后，經(jīng)前瞻性研究分析得出5個(gè)不良預(yù)后因素，分別為年齡≥60歲、淋巴結(jié)最長(zhǎng)徑6 cm、骨髓侵犯、β2微球蛋白升高和血紅蛋白120 g/L；低危、中危和高危患者的5年生存率分別為98%、88%和77%, 5年無(wú)進(jìn)展生存率分別為79%、51%和20%。3．邊緣區(qū)淋巴瘤(marginal zone lymphoma，MZL)：MZL是起源于邊緣帶區(qū)的B細(xì)胞淋巴瘤，屬于惰性淋巴瘤。按照起源部位的不同，分為3種亞型，即結(jié)外MZL [也稱為黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosaassociated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤]、淋巴結(jié)MZL和脾邊緣區(qū)MZL。其中MALT淋巴瘤最常見，也是我國(guó)最常見的惰性淋巴瘤。MALT淋巴瘤的預(yù)后優(yōu)于淋巴結(jié)MZL和脾MZL。MZL的病因與慢性感染或炎癥所致的持續(xù)免疫刺激有關(guān)。如胃MALT淋巴瘤與幽門螺桿菌(helicobacter pylori, Hp)的慢性感染有關(guān)，小腸MALT淋巴瘤與空腸彎曲菌感染有關(guān)，甲狀腺M(fèi)ALT淋巴瘤與橋本氏甲狀腺炎有關(guān)，腮腺M(fèi)ALT淋巴瘤與干燥綜合征(Sj?gren′s syndrome, SS)有關(guān)，丙型肝炎病毒感染與淋巴結(jié)和脾MZL有關(guān)。MZL的病理診斷更多的是一種排除法，形態(tài)上具備的特點(diǎn)如淋巴結(jié)和脾臟的生發(fā)中心縮小、邊緣區(qū)的增寬及免疫標(biāo)記物無(wú)特點(diǎn)，在除外了其他類型的小B細(xì)胞淋巴瘤方可診斷。(1) MALT淋巴瘤：MALT淋巴瘤最常見的原發(fā)部位是胃腸道，其中胃原發(fā)者占約80%～85%。約2/3的患者為局限期，1/3的患者為廣泛期，骨髓受侵的比例約為10%～15%。1)原發(fā)胃MALT淋巴瘤①臨床特點(diǎn)：癥狀可以包括消化不良、反酸、腹痛和體重減輕等，B癥狀不常見，胃出血比例約為20%～30%，穿孔比例約為5%～10%。Ⅰ和Ⅱ期患者可占80%～90%, 90%的患者Hp陽(yáng)性。胃鏡下可表現(xiàn)為胃黏膜紅斑、糜爛和潰瘍等。②病理診斷：胃MALT淋巴瘤需要胃鏡活檢明確，常規(guī)進(jìn)行Hp染色。MALT淋巴瘤的典型形態(tài)是小的、比較成熟的淋巴細(xì)胞、密集浸潤(rùn)，破壞黏膜，形成淋巴上皮病變。免疫表型是B細(xì)胞特點(diǎn)，在除外了FL、CLL/SLL和MCL后，結(jié)合形態(tài)及B細(xì)胞表型可以診斷。原發(fā)胃MALT的發(fā)生與Hp感染有關(guān)，為了判定診斷時(shí)是否具有Hp依賴性，可以通過(guò)FISH或PCR法檢測(cè)t(11；18)易位，以了解抗生素治療的耐藥情況。免疫組化抗體選擇包括CD3ε、CDCDCD1CDPAX5或CD79a。③治療原則：Ⅰ和Ⅱ期：Hp陽(yáng)性患者首選抗Hp治療；對(duì)于抗Hp治療無(wú)效或Hp陰性患者，首選局部放療；不適合接受放療的患者，可考慮單藥利妥昔單抗治療。Ⅲ和Ⅳ期：無(wú)治療指征者可選擇觀察等待，有治療指征的患者可參考晚期FL的治療原則，手術(shù)治療僅限于大出血和穿孔等特殊情況。2)非胃原發(fā)MALT淋巴瘤①臨床特點(diǎn)：非胃MALT淋巴瘤呈現(xiàn)惰性進(jìn)程，遠(yuǎn)期預(yù)后與原發(fā)胃MALT淋巴瘤近似。常見非胃部位包括唾液腺、肺、頭頸部、眼附屬器、皮膚、甲狀腺和乳腺等。②治療原則：Ⅰ和Ⅱ期首選局部放療或手術(shù)，因治療可能產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥者也可觀察等待或單藥利妥昔單抗治療；Ⅲ和Ⅳ期參考晚期FL的治療。(2)淋巴結(jié)MZL①臨床特點(diǎn)：%～%，中位發(fā)病年齡60歲，男女比例相仿，晚期病變多見。主要累及淋巴結(jié)，偶可累及骨髓和外周血。大部分患者表現(xiàn)為無(wú)痛性多發(fā)淋巴結(jié)腫大，需注意除外MALT淋巴瘤或脾MZL合并淋巴結(jié)受累的患者。②病理診斷：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與脾MZL相近，免疫表型無(wú)特異性，與其他MZL亞型近似。③治療原則：參考FL的治療原則。④預(yù)后因素：5年生存率為60%～80%，預(yù)后判斷可參考FLIPI。(3)脾MZL①臨床特點(diǎn)：占淋巴瘤的2%，中位發(fā)病年齡50歲，男女比例相當(dāng)。常累及脾、脾門淋巴結(jié)，也常累及骨髓、外周血和肝臟。主要表現(xiàn)為脾大，可伴有自身免疫性血小板減少、貧血，外周血中可見毛細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)室檢查必須包括丙型肝炎病毒的檢測(cè)。②病理診斷：組織結(jié)構(gòu)與淋巴結(jié)MZL相似，免疫表型無(wú)特異性?？赏ㄟ^(guò)骨髓或外周血中出現(xiàn)的異常小淋巴細(xì)胞，且同時(shí)伴有脾大的臨床表現(xiàn)，排除了CLL/SLL、MCL、FL等而診斷。③治療原則：對(duì)于無(wú)癥狀、無(wú)進(jìn)行性血細(xì)胞減少、無(wú)脾腫大的患者可先觀察等待。對(duì)伴有脾腫大且丙型肝炎病毒陽(yáng)性的患者，如不存在丙肝治療禁忌證，可給予抗丙肝治療。對(duì)伴有脾腫大、丙型肝炎病毒陰性患者，如無(wú)癥狀也可先觀察等待；對(duì)有癥狀的患者，首選單純脾切除或單藥利妥昔單抗治療。對(duì)于以上治療后進(jìn)展的患者，可參考晚期FL的治療方案。④預(yù)后因素：伴有大腫塊及一般狀況差者預(yù)后差。4．CLL/SLL：屬于惰性B細(xì)胞淋巴瘤，CLL和SLL是同一種疾病的不同表現(xiàn)，