【文章內(nèi)容簡介】 能型 給藥系統(tǒng)。本品正是利用了右旋糖酐的結(jié)腸定位釋藥性能，將氟尿嘧啶和右旋糖酐相結(jié)合，首先合成了氟尿嘧啶乙酸，以氟尿嘧啶乙酸和右旋糖酐為原料，合成了氟尿嘧啶右旋糖酐結(jié)合物，方法簡單，重現(xiàn)性高，再將此前體 藥物制成具有高包封率的口服 給藥脂質(zhì)體，18 / 162考察發(fā)現(xiàn)在盲腸和結(jié)腸內(nèi)容物中的后續(xù)藥物釋放很平穩(wěn)，給藥 24 小時(shí)后藥物濃度仍保持較高水平，說明氟尿嘧啶右旋糖酐高分子前體藥物具有一定的結(jié)腸定位釋藥功能，減少了 5氟尿嘧啶對非靶部位的毒副作用，增加了其在結(jié)腸部位的釋藥量及作用時(shí)間。項(xiàng)目知識產(chǎn)權(quán)狀況已申請國家專利目前進(jìn)度已完成臨床前試驗(yàn)7. 胰島素?zé)o水反膠束硬膠囊（化學(xué)藥品注冊分類 2）適應(yīng)癥所有Ⅰ型糖尿病。Ⅱ型糖尿病經(jīng)飲食及口服降糖藥治療未獲得良好控制者，經(jīng)體力鍛煉和飲食治療效果不佳者亦可直接加用胰島素治療。糖尿病急性代謝紊亂：酮癥酸中毒，高滲性昏迷和乳酸性酸中毒等。糖尿病患者合并重癥感染或消耗性疾病，出現(xiàn)各種并發(fā)癥，如 視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎 小球硬化癥，或并發(fā)急性心肌梗塞、 腦血管意外等都是胰 島素治療的適癥證。糖尿病患者伴有外科病圍手術(shù)期。糖尿病患者包括妊娠期糖尿病患者妊娠和分娩時(shí)。營養(yǎng)不良相關(guān)糖尿病。項(xiàng)目簡介 胰島素被用于治療兩種類型的糖尿病，它在Ⅰ型糖尿病中是必需的(Ⅰ型糖尿病約占全部糖尿病患者的 10～15％)，它僅用于晚期的Ⅱ型糖尿病。目前上市的胰島素制劑19 / 162都是通過皮下注射，糖尿病人需要長期注射胰島素，造成使用疼痛和使用不方便。因而胰島素的口服制劑的研究近年來一直熱門，但是胰島素的制劑不穩(wěn)定性和口服生物利用度低是胰島素口服制劑研究的最主要難題。本項(xiàng)目為解決胰島素口服制劑的以上困難，利用反膠束原理把胰島素增溶在油溶液中，能提高制劑存放穩(wěn)定性；同時(shí)磷脂等表面活性劑可以促進(jìn)胃腸道吸收，使得生物利用度增加。油溶液填裝于腸溶膠囊不僅制備方法簡單可控，而且避免胃蛋白酶降解。項(xiàng)目知識產(chǎn)權(quán)狀況已申請一項(xiàng)專利()；還可以再申請一項(xiàng)專利。生產(chǎn)使用條件主要的設(shè)備需要冷凍干燥機(jī)、膠囊填裝機(jī)，攪拌混勻機(jī)。常溫儲(chǔ)存市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測糖尿病是一種終身疾病，對人體危害很大，且 發(fā)病人數(shù)也越來越多。 美國現(xiàn)在約有 2080 萬糖尿病人，占全美人口的 7％ 。我國 35 歲以上人群糖尿病患病率為 ％，糖尿病人數(shù)增長速度居世界第二。世界胰島素的總市場估計(jì)在 22 億美元，主要有禮來、諾和諾德和赫美羅公司。隨著整個(gè)糖尿病用藥市場的迅速增長，胰島素部分也隨之增長，每年增長率大約在 13％。目前進(jìn)度目前已經(jīng)完成制劑的處方研究、制備方法考察、胃 腸道吸收部位考察、 對正常大鼠和糖尿病大鼠的降糖效果，以及穩(wěn)定性考察等。（化學(xué)藥品注冊分類 2）適應(yīng)癥用于治療偏頭痛，腦缺血、腦栓塞、腦卒中等中樞神 經(jīng)系統(tǒng)疾病，治療急性發(fā)作效20 / 162果顯著。項(xiàng)目簡介近十多年來，國外鼻腔給藥的研究發(fā)展迅速，已有小分子如煙堿、舒 馬曲坦，蛋白多肽類如降鈣素、去氨加壓 素等多種藥物的鼻腔給藥制劑面市。在美國市場上已有 27個(gè)鼻腔給藥產(chǎn)品。根據(jù) Nastech 的統(tǒng)計(jì)，這 27 個(gè)產(chǎn)品所具有的市場價(jià)值，超過 15 億美元，其中 1/3(10 個(gè)) 的產(chǎn)品是全身作用產(chǎn)品。 IMS 的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，僅鼻腔給藥類固醇產(chǎn)品在美國市場的價(jià)值就達(dá)到 9 億美元。偏頭痛的治療就是從鼻腔釋藥系統(tǒng)受益的一個(gè)很好的例證。已被 FDA 批準(zhǔn)的鼻腔用治療偏頭痛的藥物有四種：舒馬曲坦、布托啡諾、雙氫麥角胺和佐米曲坦。葛 蘭素一威康公司憑借著有良好表現(xiàn)的舒馬曲坦在此市場上占有 55％的份額。鼻腔給藥 展現(xiàn)出的良好的市場前景和相對較低的風(fēng)險(xiǎn)也激發(fā)了各制藥企業(yè)進(jìn)一步開拓市場。相信在未來 5～10 年，上市品種還會(huì)有實(shí)質(zhì)性的增加。 美國專門從事鼻釋放的 Nastech 制藥公司的副總裁 Charan Behl 在最近的會(huì)議上說：在過去的幾年中隨著科學(xué)的發(fā)展，鼻途徑的優(yōu)點(diǎn)意味著以相當(dāng)小的危險(xiǎn)能夠開發(fā)重要的商業(yè)市場。與此同時(shí)，國內(nèi)對鼻腔給藥的研究也出現(xiàn)了前所未有的勢頭，已進(jìn)行了從小分子物質(zhì)如安乃近等到大分子物質(zhì)如胰島素等多種藥物的鼻粘膜給藥研究，由我們負(fù)責(zé)研究的國內(nèi)第一個(gè)鼻黏膜給藥制劑安乃近鼻粘膜給藥制劑目前已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者眾多，但由于腦組織的天然生理屏障一血腦屏障的存在，使 95％以上強(qiáng)有力的藥物無法通過血腦屏障而失去療效。因此，如何開拓新的藥物傳遞系統(tǒng)和給藥途徑，將藥物定向分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)一腦靶向制劑的研究是目前要解決的主要問題。由于鼻粘膜在解剖生理上與腦部存在獨(dú)特的天然聯(lián)系，可使藥物通過鼻21 / 162腔給藥靶向于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，不僅可顯著提高藥物在腦組織中的分布，提高藥物的治療效率，而且吸收迅速，避免肝臟首過效應(yīng)，提高藥物的生物利用度 。我們利用鼻黏膜給藥的腦靶向性和高效、速效的特點(diǎn)，研制了可用于偏頭痛治療的鼻黏膜給藥制劑X ，該制劑利用鼻腔的特殊生理結(jié)構(gòu)，通過鼻粘膜給藥使藥物繞過血腦屏障，增加藥物在腦組織中的分布，實(shí)現(xiàn)腦靶向；由于避免了肝臟的首過作用，可進(jìn)一步提高藥物的治療效果，可用于治療偏頭痛，腦缺血、腦栓塞、腦卒中等中樞神 經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有吸收好、吸收迅速、療效高、穩(wěn)定性好、副作用小的 優(yōu)點(diǎn)，特 別是對于急性腦缺血、腦卒中而不能自行用藥的患者，可直接通過家屬協(xié)助通過鼻腔用藥發(fā)揮作用，用于緊急情況的治療，效果和靜脈注射相近，但使用更方便，不需要醫(yī)務(wù)人員的幫助，可在更大程度上爭取 時(shí)間，挽救患者的生命，具有更加重要的實(shí)際意義。 動(dòng)物試驗(yàn)研究表明，通 過鼻黏膜給予該制劑后藥物的達(dá)峰時(shí)間在 3 分鐘作用，使用安全。關(guān)于利用該藥通過鼻黏膜給藥治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在我國中醫(yī)中藥史上早有記載， 臨床療效確切。 劑型有滴鼻劑和噴霧劑/ 氣霧劑。項(xiàng)目知識產(chǎn)權(quán)狀況已經(jīng)申請了專利，具有獨(dú)立的知識產(chǎn)權(quán)。生產(chǎn)使用條件具備溶液劑，噴霧劑或氣霧劑的生產(chǎn)車間和設(shè)備。目前進(jìn)度完成臨床前的大部分研究工作。9. 桂利嗪注射液及凍干粉針（化學(xué)藥品注冊分類 2）適應(yīng)癥22 / 162腦血管病，益智項(xiàng)目簡介桂利嗪 1975 年在比利時(shí)首次上市，先后在英、法、意、日等國應(yīng)用，它直接擴(kuò)張血管平滑肌，顯著改善腦循環(huán) 和冠循環(huán)，也用于冠狀 動(dòng) 脈硬化及末梢循環(huán)不良引起的疾患。近年來有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，本品可用于慢性蕁麻疹，老年性皮膚瘙癢等過敏性皮膚病。因此，桂利嗪是一種療效確切、臨 床應(yīng)用廣泛的藥物。由于本品幾乎不溶于水，故與酸成鹽后，增加其溶解度，做成注射 劑，還可減小口服桂利嗪的個(gè)體差異，從而可提高用藥的安全性，且起效快，生物利用度高，可滿足臨床需要。項(xiàng)目知識產(chǎn)權(quán)狀況已申請國家發(fā)明專利，專利申請?zhí)枺海}目為桂利嗪水溶性鹽及其注射劑型生產(chǎn)使用條件普通注射液生產(chǎn)線，115℃流通氣蒸氣滅菌 30min；或凍干生產(chǎn)線。市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測缺血性腦卒中約占腦卒中總數(shù)的 60%～70%，對人類健康造成嚴(yán)重威脅。隨著生活節(jié)奏的加快，社會(huì)競爭日趨 激烈，偏 頭痛的發(fā)生率有逐 漸增加的趨勢。但是目前在我國上市銷售的桂利嗪制劑只有口服制劑，不僅劑型單一，而且由于桂利嗪在水中幾乎不溶，崩解時(shí)間長，溶出速率和溶出度低，輔料用量大，兒童、老年患者、長期臥床患者、吞咽困難患者尤其是腦卒中患者用不方便，依從性差等方面存在明顯缺陷，影響了桂利嗪臨床治療效果的充分發(fā)揮。故將其做成注射劑，其 療效好，起效快、治療范圍較口服劑型廣，且對 危、重病患者搶救即時(shí)。23 / 162目前進(jìn)度已完成凍干針劑的處方及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性等；注射液正進(jìn)行穩(wěn)定試驗(yàn)考察。10. 抗腫瘤藥阿扎胞苷（Azacitidine）的合成工藝（化學(xué)藥品注冊分類 3）適應(yīng)癥抗腫瘤項(xiàng)目簡介化學(xué)名：4amino1 βDribofuranosyl1,3,5triazine2(1H)one化學(xué)結(jié)構(gòu)式：OOHOHHONNNNH2O阿扎胞苷(5 azacitidine)由Pharmion公司開發(fā)，于2022年7月1日在美國首次上市，商品名Vidaza，用于對骨髓增生異常綜合征的所有亞型的治療，從而成為該領(lǐng)域第一支上市的治療藥物，并且Pharmion 制藥公司向美國專利局提出專利申請并于2022年9月獲得批準(zhǔn)。 Pharmion制藥公司公布的數(shù)據(jù)顯示，2022年第3季度，阿扎胞苷的全球銷售額為4230萬美元，與2022年同期的 3660萬美元相比，增 長 %。不久前，公司向歐洲藥品管理局遞交了阿扎胞苷的上市申請，該申請主要基于一系列臨床研究結(jié)果，其中一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究比較了阿扎胞苷與傳統(tǒng)的支持療法對骨髓增生異常綜合征患者的療效，結(jié)果顯示，阿扎胞苷增強(qiáng)了高危骨髓增生異常綜合征患者的存活率。鑒于阿扎胞苷在歐洲市場作為特許使用藥物的出眾表現(xiàn)，加上之前已獲得歐盟批準(zhǔn)的罕用藥許可地位，24 / 162Pharmion制藥公司對阿扎胞苷的歐洲市場發(fā)展之路充滿了信心。該藥目前在國內(nèi)尚無生產(chǎn)。 項(xiàng)目特點(diǎn)：1. 對合成阿扎胞苷的關(guān)鍵中間體 5氮雜胞嘧啶進(jìn)行合成工藝考察和優(yōu)化，確定了其最優(yōu)條件，收率較原文獻(xiàn)提高 %，反 應(yīng)時(shí)間大 為縮短，減少了溶 劑用量。 2. 對中間體 1O乙?；?,3,5 三O苯甲酰基βD呋喃核糖合成進(jìn)行工藝考察和優(yōu)化，確定了其最優(yōu)條件，改進(jìn)了文獻(xiàn)的后處理操作，克服了原文獻(xiàn)中重 結(jié)晶困難、副產(chǎn)物多等缺點(diǎn)。對路線 2 的中 間體 1,2,3,5四O乙 酰基β D呋喃核糖合成進(jìn)行工藝考察和優(yōu)化，確定了反應(yīng)的最 優(yōu)條件，以乙醇 為重結(jié)晶溶 劑替代原工藝中的乙酸乙酯，使重結(jié)晶收率提高、降低了生 產(chǎn)成本。3. 對縮合反應(yīng)進(jìn)行工藝考察和優(yōu)化，以價(jià)格較為低廉的四氯化鈦為催化劑，降低了原料成本，且后處理過程 較為簡便。另外，在該步引用微波反 應(yīng)，大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，節(jié)省了溶劑用量，收率也較常規(guī)反應(yīng)有所提高。轉(zhuǎn)讓價(jià)格：合成工藝（小試）20 萬元11．依諾昔酮的合成工藝（化學(xué)藥品注冊分類 3）適應(yīng)癥依諾昔酮（enoximone）系咪唑酮類衍生物，是一種非苷非兒茶酚胺類強(qiáng)心藥，兼有正性肌力和血管擴(kuò)張作用，靜注和口服均有效。臨床研究表明，該藥對充血性心力衰竭（CHF）患者的血流動(dòng)力學(xué)明 顯的改善作用，不良反應(yīng)甚少且易耐受，堪稱治 療 CHF 的滿意藥物。25 / 162項(xiàng)目簡介化學(xué)名：1, 3 二氫4甲基5(4甲巰基苯甲酰）2H咪唑2酮 1, 3dihydro4methyl5(4methylthiobenyl）2Himidazol2one結(jié)構(gòu)式： OS NHHNH3COH3C 1溴丙酮和二甲?；被c為原料經(jīng)縮合、水解，得到 1－氨基丙酮鹽酸鹽，再與氰酸鉀環(huán)合制得 4甲基咪唑2酮(3)的合成路線。利用均勻設(shè)計(jì)的方法確定了各中間體的最佳工藝條件，總收率為 %（以溴丙酮計(jì)），較原文獻(xiàn)提高%。 4甲基咪唑2酮，總收率%（以溴丙酮計(jì)）， 產(chǎn)品純度符合于下步反應(yīng)要求。 1溴丙酮為原料經(jīng)取代、醇解反應(yīng)制備 1羥基丙酮的方法，進(jìn)行改進(jìn)。采用以分餾柱分餾出反 應(yīng)生成的甲酸甲酯的方法，使反應(yīng)時(shí)間由 18h 縮短到 8h，收率由 40%提高到 64%。 4甲基咪唑2酮的反應(yīng)條件進(jìn)行了詳細(xì)的考察，利用均勻設(shè)計(jì)法確定了最佳工藝條件，收率較原文獻(xiàn)提高了 ％(以 1溴丙酮計(jì)) 。 4甲巰基苯甲酸的兩條合成路線進(jìn)行了詳細(xì)的工藝考察：(1) 以 4氨基苯甲酸 為原料，重氮化后與二硫化鈉反應(yīng)得對聯(lián)二巰基苯甲酸，再經(jīng)還原得 4巰基苯甲酸，以硫酸二甲酯甲基化制得 4甲巰基苯甲酸。經(jīng)過詳細(xì)工藝考察確26 / 162定了各中間體的最佳合成工藝條件，總收率較原文獻(xiàn)提高了 ％(2)采用均勻設(shè)計(jì) 法確定了各中間體的最佳合成工藝條件，總收率較原文獻(xiàn)提高了％(1)的合成工藝優(yōu)化：(1)制備對甲巰 基苯甲酰氯時(shí)采用二氯甲烷替代毒性較大的苯做溶劑， DMF 為催化劑使反應(yīng)溫度從 90℃降到室溫，雜質(zhì)顯著減少。(2)用均勻設(shè)計(jì) 法確定了 4甲巰基苯甲酰氯與 4甲基咪唑2酮制備依諾昔酮的最佳工藝條件，收率較原文獻(xiàn)提高了 %市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測依諾昔酮可用于治療急、慢性充血性心力衰竭，亦用于心臟外科手術(shù)前或后，是美國著名生物醫(yī)藥公司 Myog 重點(diǎn)銷售品種，2022 年銷售額為 280 萬美元。依諾昔酮口服膠囊劑是目前市場上唯一開發(fā)的口服治療充血性心力衰竭藥物，預(yù)計(jì) 2022 年上市，2022 年銷售額可達(dá) 1 億美元，最高銷售可達(dá) 4 億美元。本品在國內(nèi)未上市，因此，依諾昔酮具有很好的市場前景。目前進(jìn)度完成實(shí)驗(yàn)室合成工藝與工藝改進(jìn)12. 抗癌藥物卡培他賓(Capecitabine)的合成工藝（化學(xué)藥品注冊分類 3）適應(yīng)癥抗癌項(xiàng)目簡介化學(xué)名：5Deoxy5fluoroN 4(pentyloxycarbonyl)cytidine結(jié)構(gòu)式：27 / 162OHOOHNFHO(1)CH3卡培他賓為羅氏公司開發(fā)的產(chǎn)品，于 2022 年 6 月在美國上市，用于 Dukes C 直腸癌(已經(jīng)擴(kuò) 散到淋巴結(jié)的癌癥)的輔助治療；2022 年 7 月在歐洲藥品局通知羅氏公司，已接受有關(guān)口服癌癥藥物希羅達(dá)(Xeloda)與另一種化 療方法(順鉑 cisplatin)聯(lián)合用于新適用癥晚期胃癌的申請。與以往的嘧啶類抗癌藥物不同，卡培他賓可以通過口服給藥，而以往的嘧啶類抗癌藥物只能通過注射給藥。2022 年該藥的銷售額約為 億