【正文】 淋巴結(jié)活檢中。目前進(jìn)度制劑工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、初步藥效學(xué)基本完成， 穩(wěn)定性正在考察中。使用神 經(jīng)元保護(hù)劑可延長最佳治 療時間，已成為目前預(yù)防及治11 / 162療腦中風(fēng)的主要方法。轉(zhuǎn)讓方式聯(lián)合進(jìn)行該項目的開發(fā)性研究。自主知識產(chǎn)權(quán)的抗瘧新藥。顯然半胱氨酸蛋白酶抑制劑作用機理與氯喹等傳統(tǒng)的抗瘧藥不同，因此選擇半胱氨酸蛋白酶作為抗瘧藥研究的靶點，有望克服抗 瘧藥的耐藥性問題。然而青蒿素衍生物的結(jié)構(gòu)相對復(fù)雜、其結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，使得反應(yīng)條件苛刻、合成成本較 高，不利于其推廣。青蒿 酮是青蒿揮發(fā)油中的主要成分,青蒿酮結(jié)構(gòu)相對較簡單，人工合成法較易獲得。本項目研究擬將現(xiàn)有的半胱氨酸蛋白酶小分子抑制劑的有效結(jié)構(gòu)與青蒿酮的結(jié)構(gòu)拼合起來，即以青蒿酮縮氨基硫脲及青蒿酮腙為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，采用計算機輔助藥物設(shè)計與藥物化學(xué)相關(guān)知識相結(jié)合的方法，通過對其構(gòu)效關(guān)系、抗瘧活性的研究發(fā)現(xiàn)抗瘧活性更好的化合物，為研發(fā)具有新的作用機制和自主知識產(chǎn)權(quán)的一類抗瘧藥提供研究基礎(chǔ)。，合成工藝亦將對該類和相關(guān)化合物的合成有指導(dǎo)和推動作用。（化學(xué)藥品注冊分類 1）適應(yīng)癥預(yù)防和治療常見的腦中風(fēng)、冠心病與心肌梗塞等心血管疾病，還可用于降血壓、抗腫瘤的治療。另外改善血液流變學(xué)的藥物也可最大限度預(yù)防腦中風(fēng)的發(fā)生。（化學(xué)藥品注冊分類 1）適應(yīng)癥乳腺癌、肺癌、胃癌及肝癌等癌癥的前哨淋巴結(jié)活檢。本品具有顏色，可用于淋巴結(jié)的染色，同 時，根據(jù)文獻(xiàn)的報道，該藥物還是多種中藥的有效成分，具有抗癌、清熱解毒、涼血、定驚的作用。 Darbufelone 原料藥及制劑（化學(xué)藥品注冊分類 ）適應(yīng)癥用于治療骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。研究表明 NSAIDs 對炎癥的有效治療作用源于對環(huán)氧化酶2（COX2）的抑制，藥物 對 COX2 的選擇 性越強，胃 腸安全性越高。胃十二指腸內(nèi)窺鏡觀察表明，10mg Darbufelone 組與安慰劑組相同，沒有患者發(fā)生潰瘍，相比之下，在為期 6周的研究中，用萘普生治療 的患者 4 名發(fā)生了胃潰瘍。市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測非甾體抗炎藥（NSAIDs）是一類具有重要應(yīng)用價值的抗炎鎮(zhèn)痛藥物，臨床上廣泛用于急慢性炎癥及疼痛的治療。目前國外上市的 COX2 抑制劑有Merck 公司的 Vioxx（rofecoxib），有 報道 2022 年該藥銷售額達(dá) 億美元，Searle 公司的 Celebrex（Celecoxib）的 2022 年銷售額增長了 78%，達(dá) 26 億美元，這兩個藥被廣泛視為巨型炸彈型藥物。目前進(jìn)度我們利用一年多的時間打通了 Darbufelone 的合成路線，并且完善了工藝條件，制備了足夠量的樣品，目前已 經(jīng)完成臨床前的藥效、一般藥理、急毒、致突 變、制劑、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，正在進(jìn)行生殖毒性、藥代、長毒等方面的研究工作，尋求合作企業(yè)共同開發(fā)該項目。已在日本提交上市申請。八十年代末推出一種新型抗?jié)兯幬?即 H+，K+ATP 酶抑制劑,它作用于胃酸分泌的最后一個環(huán)節(jié) H+,K+ATP 酶,因此可以抑制組胺、胃泌素和乙酰膽堿刺激膜受體產(chǎn)生酸。②本品 藥理研究 結(jié)果表明：口服 給藥泰妥拉唑 顯著，更有效地抑制組胺誘導(dǎo) 的胃酸分泌，其抑酸活性為奧美拉唑的 7 倍。約 20220 元/Kg(實驗室小試成本核算)，制 劑成本大約 元/片(含 10mg/片/ 日),奧美拉唑的服用劑量為20mg/片/日,在我國現(xiàn)售價為 17 元/片。市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測有專家預(yù)測胃潰瘍總的發(fā)病率約占人口的 1020%?，F(xiàn)已批準(zhǔn)上市的質(zhì)子泵抑制劑有奧美拉唑（1988 年上市）、蘭 索拉唑（1992 年上市）、泮妥拉唑（1994 年上市）以及雷貝拉唑（1998 年上市）。因此開發(fā)新型的質(zhì)子泵抑制劑泰妥拉唑具有良好的市場前景。在我國質(zhì)子泵抑制劑藥物奧美拉唑和蘭索拉唑已被列入國家基本藥物。（化學(xué)藥品注冊分類 1）適應(yīng)癥抗腫瘤項目簡介5氟尿 嘧啶是一種具有確切療效的廣譜抗代謝類抗腫瘤藥物，在臨床上始終作為首選藥物用于治療直腸癌，胃癌等多種癌癥。項目知識產(chǎn)權(quán)狀況已申請國家專利目前進(jìn)度已完成臨床前試驗7. 胰島素?zé)o水反膠束硬膠囊（化學(xué)藥品注冊分類 2）適應(yīng)癥所有Ⅰ型糖尿病。糖尿病患者伴有外科病圍手術(shù)期。目前上市的胰島素制劑19 / 162都是通過皮下注射，糖尿病人需要長期注射胰島素，造成使用疼痛和使用不方便。項目知識產(chǎn)權(quán)狀況已申請一項專利()；還可以再申請一項專利。我國 35 歲以上人群糖尿病患病率為 ％，糖尿病人數(shù)增長速度居世界第二。（化學(xué)藥品注冊分類 2）適應(yīng)癥用于治療偏頭痛，腦缺血、腦栓塞、腦卒中等中樞神 經(jīng)系統(tǒng)疾病，治療急性發(fā)作效20 / 162果顯著。 IMS 的統(tǒng)計結(jié)果顯示，僅鼻腔給藥類固醇產(chǎn)品在美國市場的價值就達(dá)到 9 億美元。鼻腔給藥 展現(xiàn)出的良好的市場前景和相對較低的風(fēng)險也激發(fā)了各制藥企業(yè)進(jìn)一步開拓市場。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者眾多，但由于腦組織的天然生理屏障一血腦屏障的存在，使 95％以上強有力的藥物無法通過血腦屏障而失去療效。 動物試驗研究表明，通 過鼻黏膜給予該制劑后藥物的達(dá)峰時間在 3 分鐘作用，使用安全。生產(chǎn)使用條件具備溶液劑，噴霧劑或氣霧劑的生產(chǎn)車間和設(shè)備。因此，桂利嗪是一種療效確切、臨 床應(yīng)用廣泛的藥物。隨著生活節(jié)奏的加快，社會競爭日趨 激烈，偏 頭痛的發(fā)生率有逐 漸增加的趨勢。10. 抗腫瘤藥阿扎胞苷（Azacitidine）的合成工藝（化學(xué)藥品注冊分類 3）適應(yīng)癥抗腫瘤項目簡介化學(xué)名：4amino1 βDribofuranosyl1,3,5triazine2(1H)one化學(xué)結(jié)構(gòu)式：OOHOHHONNNNH2O阿扎胞苷(5 azacitidine)由Pharmion公司開發(fā)，于2022年7月1日在美國首次上市，商品名Vidaza，用于對骨髓增生異常綜合征的所有亞型的治療，從而成為該領(lǐng)域第一支上市的治療藥物，并且Pharmion 制藥公司向美國專利局提出專利申請并于2022年9月獲得批準(zhǔn)。該藥目前在國內(nèi)尚無生產(chǎn)。3. 對縮合反應(yīng)進(jìn)行工藝考察和優(yōu)化，以價格較為低廉的四氯化鈦為催化劑，降低了原料成本，且后處理過程 較為簡便。25 / 162項目簡介化學(xué)名：1, 3 二氫4甲基5(4甲巰基苯甲酰）2H咪唑2酮 1, 3dihydro4methyl5(4methylthiobenyl）2Himidazol2one結(jié)構(gòu)式： OS NHHNH3COH3C 1溴丙酮和二甲?；被c為原料經(jīng)縮合、水解，得到 1－氨基丙酮鹽酸鹽，再與氰酸鉀環(huán)合制得 4甲基咪唑2酮(3)的合成路線。采用以分餾柱分餾出反 應(yīng)生成的甲酸甲酯的方法，使反應(yīng)時間由 18h 縮短到 8h，收率由 40%提高到 64%。(2)用均勻設(shè)計 法確定了 4甲巰基苯甲酰氯與 4甲基咪唑2酮制備依諾昔酮的最佳工藝條件，收率較原文獻(xiàn)提高了 %市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測依諾昔酮可用于治療急、慢性充血性心力衰竭，亦用于心臟外科手術(shù)前或后，是美國著名生物醫(yī)藥公司 Myog 重點銷售品種，2022 年銷售額為 280 萬美元。與以往的嘧啶類抗癌藥物不同，卡培他賓可以通過口服給藥，而以往的嘧啶類抗癌藥物只能通過注射給藥。2. 用相轉(zhuǎn)移催化法合成了關(guān)鍵中間體(3)，得到了 單 一的單?；a(chǎn)物，收率為 25%。轉(zhuǎn)讓價格合成工藝（小試）20 萬元（Mozavaptan）的合成工藝（化學(xué)藥品注冊分類 3） 適應(yīng)癥用于充血性或慢性心力衰竭。該藥目前國外處于 III 期臨床研究剛剛結(jié)束。（3） 4溴丁酸乙酯的后處理中改變溴化氫氣體的進(jìn) 氣方式，顯著提高了反應(yīng)收率，在后處理中，使用乙酸乙酯代替溴乙烷，既降低了成本，又避免了副反 應(yīng)的發(fā)生。)N(2,6dimethylphenyl)4[2hydroxy3(2methoxyphenoxy)propry]1 –piperazine acetamide化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C24H33N3O4 分子量：：藥理作用特點：雷諾嗪具有全新的作用機理，與其它抗心絞痛藥聯(lián)合應(yīng)用，不產(chǎn)生心率更少、血壓更低 的相加作用，從而避免心臟功能進(jìn)一步受損害。以 2,6二甲基苯胺和鄰甲氧基苯酚為起始原料，經(jīng)過 N?；?O烷基化、及后續(xù)的兩步 N烷基化，共四步反應(yīng)合成雷諾嗪。　 國外專利號為US607174US619069US5968960、US596247US590698US579590US564391US550623US550622US547270US5053419。（Mirtazapine）的合成工藝（化學(xué)藥品注冊分類 3）適應(yīng)癥抗抑郁癥藥物項目簡介化學(xué)名：1,2,3,4,10,七氫2甲基 吡嗪[2,1a] 吡啶并[2,3c][2]苯氮雜卓結(jié)構(gòu)式：31 / 162NNCH3本品由(荷蘭)Organon 公司開 發(fā),1994 年在荷蘭首次上市。而且總體起效快，耐受性良好。路 線 2 總收率由原文獻(xiàn)方法的%提高至 %。（化學(xué)藥品注冊分類 3）適應(yīng)癥本藥屬于新型輔助性抗癲癇藥物。生產(chǎn)使用條件無高溫高壓等反應(yīng)條件，需深冷，適合工業(yè)化生產(chǎn)。、片劑、膠囊、分散片、顆粒劑（化學(xué)藥品注冊分類 ）適應(yīng)癥用于治療注意力不集中/多動癥。市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測本品為一種療效好、不良反應(yīng)低的治療注意力不集中/多動癥（ADHD）的藥物。項目簡介原研發(fā)公司（人）：Johnson amp。因此本品具有更高的選擇性，不會引起支氣管平滑肌和血管平滑肌收縮，無內(nèi)源性擬交感活性。奈比洛 爾和阿替洛 爾均能增加運動時每搏輸出量，但奈比洛爾增加運動時心輸出量，并顯 著降低總外周血管阻力，而阿替洛爾無此作用。 　　對代謝影響：奈比洛爾對代謝無明顯不利影響，對高血壓患者血糖無明顯影響，不引起血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇及載脂蛋白 A1 和 B 明顯變化?！　? 用法用量：一日一次，一次一片，肝腎功能不全及老年人可適當(dāng)減量。生產(chǎn)使用條件本品計量較低，適于在小規(guī)模生產(chǎn)。用 藥數(shù)量和用藥金額的差異反應(yīng)了該類產(chǎn)品價格的波動比較大，因 為該類產(chǎn) 品中近口 產(chǎn)品的比重相當(dāng)大，價格對用藥數(shù)量的影響比較大。2022 年上述 3 種產(chǎn)品的年銷售額分別達(dá)到 億、 億和 5000 萬。能為高血壓和心力衰竭患者良好耐受。目前進(jìn)度已經(jīng)完成工藝研究和質(zhì)量研究工作36 / 162 肝靶向納米造影劑（化學(xué)藥品注冊分類 3+6）適應(yīng)癥肝癌診斷項目簡介肝靶向納米造影劑臨床上主要用于磁共振成像，以提高對肝、脾腫瘤的診斷效果，降低造影劑對正常組織的毒副作用。 原料屬化三 類，制劑屬六類。（化學(xué)藥品注冊分類 3+6）適應(yīng)癥37 / 162抑郁癥、強迫癥項目簡介隨著社會的進(jìn)步和經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人類物質(zhì)生活水平有了很大提高，但同時隱性的精神壓力也造成人們情緒低落、 煩躁、沮 喪、緊張和精神失常。選擇性的五羥色胺再攝取抑制劑（SSRTS）已逐漸占據(jù)了中國抗抑郁 藥市場絕對份額，根據(jù)北京、上海和廣州三大城市的 100 多家醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示， 1998～1999 年三年，SSRTS 產(chǎn)品在所有抗抑郁藥物銷售額中所占份額正在上升。對多巴胺及去甲 腎上腺素的攝取幾乎無作用，對 α 和 β腎上腺素、M 膽堿能、組胺 H1 等受體無 親和力，因而沒有與這些受體結(jié)合所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，如口干、便秘、鎮(zhèn)靜、錐體外系癥和直立性低血壓等。目前進(jìn)度現(xiàn)已經(jīng)完成工藝及正在進(jìn)行制劑和質(zhì)量研究，共同開發(fā)。由于強脂溶性,CsA 無法制成水溶液制劑, 國外有將CsA 制成各種植物油滴眼液,眼膏劑,膠原罩的報道，但存在一定刺激性和生物利用度低的缺點。該藥 可直接作用于病灶部位，滲透性好，用 藥量少，副作用小，能達(dá)到和口服用藥同樣的治療效果，還可避免口服給藥帶來的一些全身性不良反應(yīng)，從而增加環(huán)孢素眼科用藥的有效性、安全性，并降低了治 療費用。FDA已與 1996 年批準(zhǔn) GlaxoSmithKline 公司該藥物上市，其給藥形式為靜脈滴注，劑型為凍干粉針。但是同其他抗腫瘤藥物一樣，拓?fù)涮婵狄簿哂幸恍┎涣挤磻?yīng)，SmithklineBeecham制藥公司在該藥物的說明書中報道，嗜中性白血球減少癥為其主要血液學(xué)主要的不良反應(yīng)、白血球減少癥、血小板減少癥、貧血癥等。為了避免在生理條件下水解開環(huán)提高其療效，并降低其毒副作用和減少其不良反應(yīng)，我們 研制了鹽酸拓?fù)涮婵抵|(zhì)體。但該藥的口服生物利用度低，且長期使用易產(chǎn)生耐藥性，原因在于血液中的藥物濃度急劇下降。項目知識產(chǎn)權(quán)狀況可以考慮申請專利目前進(jìn)度本實驗室已完成臨床前試驗。但該藥在臨床使用上亦出現(xiàn)不少副作用，尤其是已有市售紫杉醇注射液 Taxol 通常使用的聚氧乙基代蓖麻油與無水乙醇作為混合溶媒溶解了包裝袋上的有機物質(zhì)，從而有引 發(fā)的過敏反應(yīng)、超 過敏反 應(yīng)的風(fēng)險，使得用 藥前不得不給與抗過敏藥作為預(yù)處理，并且 該藥還有相當(dāng)強的心臟毒性，使該藥在臨床使用上頗為不便且具有一定的用藥安全性問題。由于采用了脂質(zhì)體給藥，使得本品從根本上革除了市售紫杉醇注射液通常使用混合溶媒所引發(fā)的過敏反應(yīng)、超 過敏反應(yīng)的風(fēng)險，使得用藥前不作預(yù)處理成為可能，使 該產(chǎn)品用藥方便，使產(chǎn)品的使用極易推廣。項目知識產(chǎn)權(quán)狀況已經(jīng)申請專利（專利號為 ）目前進(jìn)度已完成臨床前研究（化學(xué)藥品注冊分類5）適應(yīng)癥心血管疾病項目簡介輔酶Q10（c