【正文】 之中生產(chǎn)使用條件需要多功能反應裝置和分離設備，注射劑生產(chǎn)線。市場及經(jīng)濟效益預測本項目研究如獲批準生產(chǎn)，進入銷售平臺期后，年 創(chuàng)產(chǎn)值應有人民幣 20 億元以上，很有可能成為臨床上的一種常規(guī)診斷藥物，具有很大的市場潛力。目前進度正在進行臨床前研究。（化學藥品注冊分類 3+6）適應癥37 / 162抑郁癥、強迫癥項目簡介隨著社會的進步和經(jīng)濟的發(fā)展，人類物質生活水平有了很大提高，但同時隱性的精神壓力也造成人們情緒低落、 煩躁、沮 喪、緊張和精神失常。抑郁癥這種新型疾病正困擾著現(xiàn)代人的生活。目前，世界抗抑郁藥產(chǎn)品主要有五 類：選擇性的五羥色胺再攝取抑制劑（SSRTS ），去甲 腎上腺素和特定五羥色胺再攝取抑制劑（NASSAS），三環(huán)類抗抑制劑（TCAS）， 單 胺氧化酶抑制 劑（MAOT）和五羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNARI）。1998～1999 年，全球的主要市場上 SSRTS 產(chǎn)品占據(jù)了主宰地位，據(jù)工業(yè)界人士分析，SSRTS 的全球 銷售額在 75 億美元左右，占據(jù)抗抑郁藥市場總額的 72％。選擇性的五羥色胺再攝取抑制劑（SSRTS）已逐漸占據(jù)了中國抗抑郁 藥市場絕對份額，根據(jù)北京、上海和廣州三大城市的 100 多家醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示， 1998～1999 年三年，SSRTS 產(chǎn)品在所有抗抑郁藥物銷售額中所占份額正在上升。1999 年達到 84％。SSRIS作為抗抑郁藥市場的主力產(chǎn)品說明中國市場正在與歐美主要發(fā)達國家的抗抑郁市場的特點接近。馬來酸氟伏沙明（fluvoxamine）是唯一具有單環(huán)結構的選擇性 5羥色胺(5HT)再攝取抑制劑(SSRI) ，本品阻斷 5HT 再攝取的作用強于氟西汀、阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪，但比帕羅西汀、舍曲林和丙酞普蘭弱。對多巴胺及去甲 腎上腺素的攝取幾乎無作用，對 α 和 β腎上腺素、M 膽堿能、組胺 H1 等受體無 親和力，因而沒有與這些受體結合所產(chǎn)生的不良反應，如口干、便秘、鎮(zhèn)靜、錐體外系癥和直立性低血壓等。臨床上用于各種類型的抑郁癥及相關癥狀的治療，對抑郁癥并發(fā)焦慮、老年抑郁癥、重癥抑郁癥、輕度抑郁癥并心境惡劣等有效；亦用于強迫癥和強迫譜系障礙，包括體象障礙、強迫賭搏、38 / 162強迫購買、拔毛發(fā)癖、孤獨行為、神經(jīng)性貪食和聚餐障礙等。臨床使用劑量：治療抑郁癥，推薦起始劑量為 50～100mg/d，晚上一次服用，劑量超 過 150mg/d 可分次服用，個 別可增至 300mg/d，癥狀緩解后，繼續(xù)服用至少 6 個月；治 療強迫癥，推薦起始 劑量為50mg/d，逐漸增加至有效劑量 100～300mg/d， 劑量超過 150mg/d,可分 2～3 次服用。本品制劑規(guī)格為片劑：50mg/片，30 片/盒。目前進度現(xiàn)已經(jīng)完成工藝及正在進行制劑和質量研究，共同開發(fā)。 A 固體脂質納米粒眼用制劑（化學藥品注冊分類 5）適應癥角膜移植排斥反應、單純皰疹病毒性角膜炎、過敏性結膜炎、干眼病、眼部化學 燒傷、壞死性鞏膜炎、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、Behcet 氏病、鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡膜病變、Graves 眼病等多種眼科疾病。項目簡介環(huán)孢素A(cydosporin A，CyA)是目前臨床上普遍使用的一種選擇性免疫抑制劑。CyA全身 應用時不良反應較嚴重,并且由于血2眼房水屏障 ,吸收進入眼部組織的藥物濃度很低,所以,研究CsA 的眼局部給藥系統(tǒng)是非常必要的。由于強脂溶性,CsA 無法制成水溶液制劑, 國外有將CsA 制成各種植物油滴眼液,眼膏劑,膠原罩的報道，但存在一定刺激性和生物利用度低的缺點。將CyA 等親脂性藥物包裹進入SLN ，采用一定方法黏附于眼粘膜上緩慢釋放藥物，有可能 實現(xiàn)藥物控釋和提高 藥物生物利用度的目的，因為SLN的 親脂性骨架結構可以阻滯藥物的快速釋放。生產(chǎn)使用條件39 / 162本產(chǎn)品在嚴格控制處方和工藝參數(shù)的情況下適宜進行工業(yè)化大生產(chǎn)，并能保證產(chǎn)品的質量和療效。市場及經(jīng)濟效益預測環(huán)孢素作為免疫抑制劑，除可有效防治角膜移植排斥反應外，在治療自身免疫性疾病方面也具有顯著療效。該藥 可直接作用于病灶部位，滲透性好，用 藥量少，副作用小，能達到和口服用藥同樣的治療效果，還可避免口服給藥帶來的一些全身性不良反應，從而增加環(huán)孢素眼科用藥的有效性、安全性，并降低了治 療費用。 該產(chǎn)品的上市，為我國眼科免疫性疾病的治療開拓了新途徑，將產(chǎn)生顯著的經(jīng)濟效益和社會效益。目前進度 已完成處方的篩選，即將選擇最優(yōu)處方進行生物利用度考察。（化學藥品注冊分類 5）適應癥抗各類腫瘤項目簡介鹽酸拓撲替康是一個是喜樹堿類水溶性衍生物，其抗腫瘤活性已經(jīng)得到確證。FDA已與 1996 年批準 GlaxoSmithKline 公司該藥物上市，其給藥形式為靜脈滴注，劑型為凍干粉針。拓撲替康主要作為含順鉑或紫杉醇化療方案失敗的惡性卵巢癌的二線治療藥物。拓撲替康還顯示出抗血液腫瘤的活性，另外在對兒童惡性腫瘤包括橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細胞瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤、骨肉瘤以及軟組織瘤的治 療中拓撲替康也表現(xiàn)出了一定的活性，但對 其它腫瘤類型如乳腺癌、NSCLC 還未表現(xiàn)出明顯的活性。拓撲替康與其他抗腫40 / 162瘤藥物的聯(lián)合用藥也在發(fā)展當中。但是同其他抗腫瘤藥物一樣，拓撲替康也具有一些不良反應，SmithklineBeecham制藥公司在該藥物的說明書中報道，嗜中性白血球減少癥為其主要血液學主要的不良反應、白血球減少癥、血小板減少癥、貧血癥等。另外還有許多非血液學不良反應，其中最常見的就是惡心，嘔吐，腹瀉、脫發(fā)等。同其他喜樹堿類藥物一樣，拓撲替康也存在一個重要問題，即生理條件下不穩(wěn)定，其結構中的內酯環(huán)易發(fā)生水解反應轉變?yōu)轸人猁}形式，從而失去活性。因此保護其內酯結構、避免其水解開環(huán)是提高拓撲替康抗癌療效的關鍵。為了避免在生理條件下水解開環(huán)提高其療效，并降低其毒副作用和減少其不良反應，我們 研制了鹽酸拓撲替康脂質體。項目已完成的工作內容：，其包封率接近100%。，以脂質體為載體給藥后，其毒性較GlaxoSmithKline 公司原有溶液劑有顯著降低，其療 效有所提高。，我們將其進一步制成凍干制劑，其穩(wěn) 定性相對于液體脂 質體制劑來說有了顯著地提高。項目知識產(chǎn)權狀況已申請專利。目前進度 已完成臨床前研究41 / 162（化學藥品注冊分類 5）適應癥急性早幼粒細胞白血病項目簡介全反式維甲酸（ATRA）主要用于治療急性早幼粒細 胞白血?。ˋPL），ATRA 減少了細胞毒化療細胞破壞而產(chǎn)生的播散性血管內凝血，從而降低了初治 APL 的早期死亡率，可使大部分患者達到完全緩解。此外，ATRA 也可用于結腸癌、食管癌、胰腺實體瘤等消化系統(tǒng)腫瘤的治療，尤其 對肝癌的治療具有良好的前景。但該藥的口服生物利用度低，且長期使用易產(chǎn)生耐藥性，原因在于血液中的藥物濃度急劇下降。又因為其脂溶性較強，常規(guī)手段難以制備成注射給藥劑型。將 ATRA 制備 成脂質體可顯著增加藥物的治療指數(shù)和降低毒性。并具有以下優(yōu)點：（1）提高藥物的穩(wěn)定性，可明顯減少光熱氧對維甲酸的破壞；（2）具有靶向性，脂質 體攜帶藥物主要被單核—巨噬細胞系統(tǒng)的吞噬細胞所攝取，在肝、脾和骨髓等網(wǎng)狀內皮細胞較豐富的器官分布較多，可有效作用于靶區(qū)；（3）增加緩釋性，脂 質體能顯著增加藥 物在血液中的滯留時間，發(fā)揮長效作用；（4）脂質體包裹脂溶性藥物，使 維甲酸注射給藥 成為可能。項目知識產(chǎn)權狀況可以考慮申請專利目前進度本實驗室已完成臨床前試驗?，F(xiàn)已制備了維甲酸脂質體混懸液。為解決脂質體在儲存過程中的穩(wěn)定性降低的問題，并且進一步制成凍干前體脂質體，使用時水化即得。42 / 162（化學藥品注冊分類 5）適應癥各種癌癥項目簡介紫杉醇為 20 世紀后期人類發(fā)現(xiàn)的具有確切和較強抗癌效果的單體化合物，被稱為人類攻克癌癥路程上的里程碑，尤其是該藥在治療乳腺癌，卵巢癌，非小 細胞肺癌等惡性腫瘤方面已成為首選藥物。但該藥在臨床使用上亦出現(xiàn)不少副作用，尤其是已有市售紫杉醇注射液 Taxol 通常使用的聚氧乙基代蓖麻油與無水乙醇作為混合溶媒溶解了包裝袋上的有機物質，從而有引 發(fā)的過敏反應、超 過敏反 應的風險，使得用 藥前不得不給與抗過敏藥作為預處理，并且 該藥還有相當強的心臟毒性，使該藥在臨床使用上頗為不便且具有一定的用藥安全性問題。本產(chǎn)品為高效抗癌藥物紫杉醇的一種新的給藥劑型，采用了取自天然的大豆和蛋黃磷脂為原料，通過一種全新的制備方法，得到了以脂質體為載體的紫杉醇的給藥新劑型。本品在脂質體制備材料上選用了質量可靠，性能穩(wěn)定的國產(chǎn)磷脂，保證了產(chǎn)品在較大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)中的原料供應。本品采用了一種全新的脂質體制備工藝，生產(chǎn)時可保證低溫，無菌操作，大大減少了紫杉醇在生產(chǎn)過程中的降解，在保證產(chǎn)品的用藥安全性的前提下大幅降低了生產(chǎn)成本。由于采用了脂質體給藥，使得本品從根本上革除了市售紫杉醇注射液通常使用混合溶媒所引發(fā)的過敏反應、超 過敏反應的風險，使得用藥前不作預處理成為可能，使 該產(chǎn)品用藥方便，使產(chǎn)品的使用極易推廣。43 / 162此外由于脂質體劑型的特點，本品在增加紫杉醇藥理作用的同時，較之紫杉醇注射液大幅度地降低了毒副反應，如對輸注時血壓的影響、骨髓的抑制作用、外周血液和肝臟毒性反應等方面都明顯減輕；本品亦使得患者對紫杉醇的耐受性明顯提高，動物實驗表明：小鼠靜脈給藥的 LD50 大于紫杉醇注射液，可為臨床用藥加大劑量、提高療效提供了空間。并且以卵磷脂為載 體的紫杉醇進入體內后藥物半衰期較游離藥物明顯延長具有一定的緩釋效果。由于本品在制備時采用了特殊工藝，產(chǎn)品水化后所得到的紫杉醇脂質體平均粒徑小于 100 納米，靜注入體內后在腫瘤組織中的濃度明顯高于其它正常組織器官，且沒有普通大粒徑脂質體在肺部，以及肝臟等網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)積蓄的作用，不增加藥物對正常器官組織的毒性，具有明顯的靶向性及一定的儲庫效應。項目知識產(chǎn)權狀況已經(jīng)申請專利（專利號為 ）目前進度已完成臨床前研究（化學藥品注冊分類5）適應癥心血管疾病項目簡介輔酶Q10（coenzyme Q10，CoQ10）是動物體內的一種內源性物質，存在于 線粒體的內膜中，是呼吸鏈中的遞氫 體， 細胞代謝的激活劑，是人體維持生命的必需物質。臨床研究發(fā)現(xiàn)，外源性輔酶Q10 有抗氧化及細胞膜穩(wěn)定作用，可使細胞內外環(huán)境得以維持，對免疫有特殊的增強作用。44 / 162輔酶Q10應用廣泛，在治療 心血管疾病方面有獨特的療效，此外對膽固醇增多癥、頸部外傷后遺癥、腦血管疾病、出血性休克、胃 潰瘍 、十二指腸潰瘍等疾病也有療效，并且在延緩衰老和提高免疫力方面有不可替代的作用和廣闊的應用前景，而最近更發(fā)現(xiàn)它對艾滋病有顯著的輔助療效，是目前應用相當廣泛的藥物。我國是世界上心血管疾病發(fā)病和死亡人數(shù)最多的國家，近年來我國心血管疾病的發(fā)病率及死亡率呈明心血管疾病，目前臨床藥物大多不能特定作用于心血管系統(tǒng)。脂質體作為藥物載體能夠導向治療心血管疾病這一結論已得到證實，越來越多的研究工作正圍繞此方向展開。上市情況輔酶 Q10 已成為上市藥物，美國和歐洲用作保健食品。我國生產(chǎn)輔酶 Q10 的廠家很多，劑 型有片劑、膠囊、軟膠囊、注射劑。我國 2022 年藥典開始收載輔酶 Q10 的片劑、膠囊、注射劑，2022 版藥典收載了輔酶 Q10 軟膠囊，輔酶 Q10 為目前的研究熱點。本實驗室研制了輔酶 Q10 口服脂質體、輔酶 Q10 脂質體注射劑，項目創(chuàng)新點是將輔酶 Q10 包封于脂質體中，此 項目是我們實驗室 2022 年國家自然科學基金課題——心肌靶向脂質體的一部分，其制 備方法（乙醇注入法）工藝簡單，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)， 選用輔料均為國產(chǎn)，價格較低，包封率達到 90％以上，粒徑小而均一，穩(wěn)定性較好。輔酶Q10 脂質體口服和注射劑兩個品種，均有極高的 應 用前景和開發(fā)價值項目知識產(chǎn)權狀況已申請專利，專利號：2022100104496目前進度 已完成臨床前研究45 / 16226. 酒石酸長春瑞濱脂質體（化學藥品注冊分類 5）適應癥 非小細胞肺癌，也用于晚期乳腺癌，食管癌等。項目簡介酒石酸長春瑞濱，屬于長春堿類抑制細胞分裂的抗腫瘤藥物，臨床主要應用于非小細胞肺癌，也用于晚期乳腺癌，食管癌等。FDA于1994 年批準長春瑞濱用于晚期非小細胞肺癌患者的一線治療。酒石酸長春瑞濱是細胞毒類抗腫瘤藥物，因此可以導致骨髓損耗，惡心，也會引起脫發(fā)、腹瀉 、嘔吐、便秘、手腳麻痹、頭疼等，其它毒副作用包括骨髓抑制和局部靜脈炎，神經(jīng)毒性，血液毒性，局部皮膚壞死。酒石酸長春瑞濱治療惡性腫瘤的作用已肯定,但細胞毒類抗癌藥物缺乏特異性選擇作用,在抑制腫瘤細胞的同時,機體內增殖旺盛的正常細胞如骨髓、毛發(fā)等也受到一定的影響和不同程度的損害。而且 長春瑞濱普通劑型給病人帶來了骨髓抑制和局部靜脈炎等副作用，其中靜脈炎的發(fā) 生給病人帶來了極大的痛苦，甚至導致終止用藥，原因在于NVB 的高滲透性，它可透 過血管進入皮下間隙，最后導致靜脈的損害。因此如何盡量使酒石酸長春瑞濱在殺傷腫瘤細胞的同時對機體正常細胞的殺傷作用最小，是科學家們的研究焦點。脂質體（liposome）是人工制備的，磷脂雙分子定向排列而成的類似生物膜結構的封閉囊狀結構。由于其制備方法簡單，對機體無毒、無免疫原性、體內生物降解、可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性、增加藥物穩(wěn)定性、減少藥物劑量、延 長藥物作用時間 及易實現(xiàn)靶向性等特點，自70年代開始作為藥物載體應用以來，倍受科學家的“青睞”，國內外對此進行