【正文】 脂質(zhì)體（liposome）是人工制備的，磷脂雙分子定向排列而成的類似生物膜結(jié)構(gòu)的封閉囊狀結(jié)構(gòu)。而且 長(zhǎng)春瑞濱普通劑型給病人帶來了骨髓抑制和局部靜脈炎等副作用，其中靜脈炎的發(fā) 生給病人帶來了極大的痛苦，甚至導(dǎo)致終止用藥，原因在于NVB 的高滲透性，它可透 過血管進(jìn)入皮下間隙，最后導(dǎo)致靜脈的損害。酒石酸長(zhǎng)春瑞濱是細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物，因此可以導(dǎo)致骨髓損耗，惡心，也會(huì)引起脫發(fā)、腹瀉 、嘔吐、便秘、手腳麻痹、頭疼等，其它毒副作用包括骨髓抑制和局部靜脈炎，神經(jīng)毒性，血液毒性，局部皮膚壞死。項(xiàng)目簡(jiǎn)介酒石酸長(zhǎng)春瑞濱，屬于長(zhǎng)春堿類抑制細(xì)胞分裂的抗腫瘤藥物，臨床主要應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌，也用于晚期乳腺癌，食管癌等。本實(shí)驗(yàn)室研制了輔酶 Q10 口服脂質(zhì)體、輔酶 Q10 脂質(zhì)體注射劑，項(xiàng)目創(chuàng)新點(diǎn)是將輔酶 Q10 包封于脂質(zhì)體中，此 項(xiàng)目是我們實(shí)驗(yàn)室 2022 年國(guó)家自然科學(xué)基金課題——心肌靶向脂質(zhì)體的一部分，其制 備方法（乙醇注入法）工藝簡(jiǎn)單，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)， 選用輔料均為國(guó)產(chǎn)，價(jià)格較低，包封率達(dá)到 90％以上，粒徑小而均一，穩(wěn)定性較好。我國(guó)生產(chǎn)輔酶 Q10 的廠家很多，劑 型有片劑、膠囊、軟膠囊、注射劑。脂質(zhì)體作為藥物載體能夠?qū)蛑委熜难芗膊∵@一結(jié)論已得到證實(shí)，越來越多的研究工作正圍繞此方向展開。44 / 162輔酶Q10應(yīng)用廣泛，在治療 心血管疾病方面有獨(dú)特的療效，此外對(duì)膽固醇增多癥、頸部外傷后遺癥、腦血管疾病、出血性休克、胃 潰瘍 、十二指腸潰瘍等疾病也有療效，并且在延緩衰老和提高免疫力方面有不可替代的作用和廣闊的應(yīng)用前景，而最近更發(fā)現(xiàn)它對(duì)艾滋病有顯著的輔助療效，是目前應(yīng)用相當(dāng)廣泛的藥物。項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況已經(jīng)申請(qǐng)專利（專利號(hào)為 ）目前進(jìn)度已完成臨床前研究（化學(xué)藥品注冊(cè)分類5）適應(yīng)癥心血管疾病項(xiàng)目簡(jiǎn)介輔酶Q10（coenzyme Q10，CoQ10）是動(dòng)物體內(nèi)的一種內(nèi)源性物質(zhì)，存在于 線粒體的內(nèi)膜中，是呼吸鏈中的遞氫 體， 細(xì)胞代謝的激活劑，是人體維持生命的必需物質(zhì)。并且以卵磷脂為載 體的紫杉醇進(jìn)入體內(nèi)后藥物半衰期較游離藥物明顯延長(zhǎng)具有一定的緩釋效果。由于采用了脂質(zhì)體給藥，使得本品從根本上革除了市售紫杉醇注射液通常使用混合溶媒所引發(fā)的過敏反應(yīng)、超 過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，使得用藥前不作預(yù)處理成為可能，使 該產(chǎn)品用藥方便，使產(chǎn)品的使用極易推廣。本品在脂質(zhì)體制備材料上選用了質(zhì)量可靠，性能穩(wěn)定的國(guó)產(chǎn)磷脂，保證了產(chǎn)品在較大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)中的原料供應(yīng)。但該藥在臨床使用上亦出現(xiàn)不少副作用，尤其是已有市售紫杉醇注射液 Taxol 通常使用的聚氧乙基代蓖麻油與無(wú)水乙醇作為混合溶媒溶解了包裝袋上的有機(jī)物質(zhì)，從而有引 發(fā)的過敏反應(yīng)、超 過敏反 應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，使得用 藥前不得不給與抗過敏藥作為預(yù)處理，并且 該藥還有相當(dāng)強(qiáng)的心臟毒性，使該藥在臨床使用上頗為不便且具有一定的用藥安全性問題。為解決脂質(zhì)體在儲(chǔ)存過程中的穩(wěn)定性降低的問題，并且進(jìn)一步制成凍干前體脂質(zhì)體，使用時(shí)水化即得。項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況可以考慮申請(qǐng)專利目前進(jìn)度本實(shí)驗(yàn)室已完成臨床前試驗(yàn)。將 ATRA 制備 成脂質(zhì)體可顯著增加藥物的治療指數(shù)和降低毒性。但該藥的口服生物利用度低，且長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生耐藥性，原因在于血液中的藥物濃度急劇下降。目前進(jìn)度 已完成臨床前研究41 / 162（化學(xué)藥品注冊(cè)分類 5）適應(yīng)癥急性早幼粒細(xì)胞白血病項(xiàng)目簡(jiǎn)介全反式維甲酸（ATRA）主要用于治療急性早幼粒細(xì) 胞白血?。ˋPL），ATRA 減少了細(xì)胞毒化療細(xì)胞破壞而產(chǎn)生的播散性血管內(nèi)凝血，從而降低了初治 APL 的早期死亡率，可使大部分患者達(dá)到完全緩解。，以脂質(zhì)體為載體給藥后，其毒性較GlaxoSmithKline 公司原有溶液劑有顯著降低，其療 效有所提高。為了避免在生理?xiàng)l件下水解開環(huán)提高其療效，并降低其毒副作用和減少其不良反應(yīng)，我們 研制了鹽酸拓?fù)涮婵抵|(zhì)體。同其他喜樹堿類藥物一樣，拓?fù)涮婵狄泊嬖谝粋€(gè)重要問題，即生理?xiàng)l件下不穩(wěn)定，其結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯環(huán)易發(fā)生水解反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)轸人猁}形式，從而失去活性。但是同其他抗腫瘤藥物一樣，拓?fù)涮婵狄簿哂幸恍┎涣挤磻?yīng)，SmithklineBeecham制藥公司在該藥物的說明書中報(bào)道，嗜中性白血球減少癥為其主要血液學(xué)主要的不良反應(yīng)、白血球減少癥、血小板減少癥、貧血癥等。拓?fù)涮婵颠€顯示出抗血液腫瘤的活性，另外在對(duì)兒童惡性腫瘤包括橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、骨肉瘤以及軟組織瘤的治 療中拓?fù)涮婵狄脖憩F(xiàn)出了一定的活性，但對(duì) 其它腫瘤類型如乳腺癌、NSCLC 還未表現(xiàn)出明顯的活性。FDA已與 1996 年批準(zhǔn) GlaxoSmithKline 公司該藥物上市，其給藥形式為靜脈滴注，劑型為凍干粉針。目前進(jìn)度 已完成處方的篩選，即將選擇最優(yōu)處方進(jìn)行生物利用度考察。該藥 可直接作用于病灶部位，滲透性好，用 藥量少，副作用小，能達(dá)到和口服用藥同樣的治療效果，還可避免口服給藥帶來的一些全身性不良反應(yīng)，從而增加環(huán)孢素眼科用藥的有效性、安全性，并降低了治 療費(fèi)用。生產(chǎn)使用條件39 / 162本產(chǎn)品在嚴(yán)格控制處方和工藝參數(shù)的情況下適宜進(jìn)行工業(yè)化大生產(chǎn)，并能保證產(chǎn)品的質(zhì)量和療效。由于強(qiáng)脂溶性,CsA 無(wú)法制成水溶液制劑, 國(guó)外有將CsA 制成各種植物油滴眼液,眼膏劑,膠原罩的報(bào)道，但存在一定刺激性和生物利用度低的缺點(diǎn)。項(xiàng)目簡(jiǎn)介環(huán)孢素A(cydosporin A，CyA)是目前臨床上普遍使用的一種選擇性免疫抑制劑。目前進(jìn)度現(xiàn)已經(jīng)完成工藝及正在進(jìn)行制劑和質(zhì)量研究，共同開發(fā)。臨床使用劑量：治療抑郁癥，推薦起始劑量為 50～100mg/d，晚上一次服用，劑量超 過 150mg/d 可分次服用，個(gè) 別可增至 300mg/d，癥狀緩解后，繼續(xù)服用至少 6 個(gè)月；治 療強(qiáng)迫癥，推薦起始 劑量為50mg/d，逐漸增加至有效劑量 100～300mg/d， 劑量超過 150mg/d,可分 2～3 次服用。對(duì)多巴胺及去甲 腎上腺素的攝取幾乎無(wú)作用，對(duì) α 和 β腎上腺素、M 膽堿能、組胺 H1 等受體無(wú) 親和力，因而沒有與這些受體結(jié)合所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，如口干、便秘、鎮(zhèn)靜、錐體外系癥和直立性低血壓等。SSRIS作為抗抑郁藥市場(chǎng)的主力產(chǎn)品說明中國(guó)市場(chǎng)正在與歐美主要發(fā)達(dá)國(guó)家的抗抑郁市場(chǎng)的特點(diǎn)接近。選擇性的五羥色胺再攝取抑制劑（SSRTS）已逐漸占據(jù)了中國(guó)抗抑郁 藥市場(chǎng)絕對(duì)份額，根據(jù)北京、上海和廣州三大城市的 100 多家醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示， 1998～1999 年三年，SSRTS 產(chǎn)品在所有抗抑郁藥物銷售額中所占份額正在上升。目前，世界抗抑郁藥產(chǎn)品主要有五 類：選擇性的五羥色胺再攝取抑制劑（SSRTS ），去甲 腎上腺素和特定五羥色胺再攝取抑制劑（NASSAS），三環(huán)類抗抑制劑（TCAS）， 單 胺氧化酶抑制 劑（MAOT）和五羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNARI）。（化學(xué)藥品注冊(cè)分類 3+6）適應(yīng)癥37 / 162抑郁癥、強(qiáng)迫癥項(xiàng)目簡(jiǎn)介隨著社會(huì)的進(jìn)步和經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人類物質(zhì)生活水平有了很大提高，但同時(shí)隱性的精神壓力也造成人們情緒低落、 煩躁、沮 喪、緊張和精神失常。市場(chǎng)及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)本項(xiàng)目研究如獲批準(zhǔn)生產(chǎn)，進(jìn)入銷售平臺(tái)期后，年 創(chuàng)產(chǎn)值應(yīng)有人民幣 20 億元以上，很有可能成為臨床上的一種常規(guī)診斷藥物，具有很大的市場(chǎng)潛力。 原料屬化三 類，制劑屬六類。據(jù)報(bào)道，全世界有 億以上傳 染性肝炎病毒攜帶者，在中國(guó)大 約有 24000 萬(wàn)肝炎病毒攜帶者， 這是造成肝癌的主要原因，其中有 10%發(fā)展成為肝癌。目前進(jìn)度已經(jīng)完成工藝研究和質(zhì)量研究工作36 / 162 肝靶向納米造影劑（化學(xué)藥品注冊(cè)分類 3+6）適應(yīng)癥肝癌診斷項(xiàng)目簡(jiǎn)介肝靶向納米造影劑臨床上主要用于磁共振成像，以提高對(duì)肝、脾腫瘤的診斷效果，降低造影劑對(duì)正常組織的毒副作用。 本技術(shù)產(chǎn)品憑借其對(duì)心臟的保護(hù)作用、良好的降壓作用、良好耐受性及不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，必將在抗高血 壓藥 物市場(chǎng)中搶占較大的份額，給企業(yè)帶來巨大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。能為高血壓和心力衰竭患者良好耐受。β 受體阻滯 劑總的特點(diǎn)就是新產(chǎn)品少，競(jìng)爭(zhēng)不算激烈，奈比洛爾的出現(xiàn)給 β 受體阻滯劑增加了新的亮點(diǎn)。2022 年上述 3 種產(chǎn)品的年銷售額分別達(dá)到 億、 億和 5000 萬(wàn)。美托洛 爾、比索洛爾、艾司洛爾始終占據(jù)銷售份額的頭 3 位，其銷售金額明顯高于其他 5 個(gè)產(chǎn)品。用 藥數(shù)量和用藥金額的差異反應(yīng)了該類產(chǎn)品價(jià)格的波動(dòng)比較大，因 為該類產(chǎn) 品中近口 產(chǎn)品的比重相當(dāng)大，價(jià)格對(duì)用藥數(shù)量的影響比較大。 35 / 162　　盡管 β 受體阻滯 劑的用 藥數(shù)量在近 5 年內(nèi)有不小的波動(dòng)，但用藥金額始終保持穩(wěn)定的上升趨勢(shì)。生產(chǎn)使用條件本品計(jì)量較低，適于在小規(guī)模生產(chǎn)。這些不良反應(yīng)通常是一過性的，很少因此而停藥。　　 用法用量：一日一次，一次一片，肝腎功能不全及老年人可適當(dāng)減量。 奈比洛爾可長(zhǎng)期使用，在連續(xù)用 3 年仍能維持降壓療效，不會(huì)因 藥物耐受性而引起療效降低。 　　對(duì)代謝影響：奈比洛爾對(duì)代謝無(wú)明顯不利影響，對(duì)高血壓患者血糖無(wú)明顯影響，不引起血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇及載脂蛋白 A1 和 B 明顯變化。奈比洛爾 的左旋體和右旋體均有擴(kuò)血管作用，但左旋體的擴(kuò)血管作用是血管內(nèi)皮依賴的，即主要通 過加強(qiáng)一氧化氮的作用來發(fā)揮其擴(kuò)血管作用。奈比洛 爾和阿替洛 爾均能增加運(yùn)動(dòng)時(shí)每搏輸出量，但奈比洛爾增加運(yùn)動(dòng)時(shí)心輸出量，并顯 著降低總外周血管阻力，而阿替洛爾無(wú)此作用。 應(yīng)用奈比洛爾后可使心力衰竭患者射血分?jǐn)?shù)增加，而肺動(dòng)脈壓和肺毛細(xì)血管壓無(wú)明顯變化。因此本品具有更高的選擇性，不會(huì)引起支氣管平滑肌和血管平滑肌收縮，無(wú)內(nèi)源性擬交感活性。MYLAN BERTEK 于 2022 年 12 月 17 日在美國(guó)批準(zhǔn)上市。項(xiàng)目簡(jiǎn)介原研發(fā)公司（人）：Johnson amp。目前進(jìn)度已完成申報(bào)臨床前研究工作，近日即可上報(bào) SFDA。市場(chǎng)及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)本品為一種療效好、不良反應(yīng)低的治療注意力不集中/多動(dòng)癥（ADHD）的藥物。臨床用藥規(guī)格有5mg、10mg、18mg、25mg、40mg。、片劑、膠囊、分散片、顆粒劑（化學(xué)藥品注冊(cè)分類 ）適應(yīng)癥用于治療注意力不集中/多動(dòng)癥。目前出口售價(jià) 3000元／公斤，按照本工藝原料 藥合成成本為 1000 元／公斤，有較大的利潤(rùn)空間。生產(chǎn)使用條件無(wú)高溫高壓等反應(yīng)條件，需深冷，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本品的特點(diǎn)是：；；，不發(fā)生相互作用；抗癲癇兩種性能，可預(yù)防癲癇 的發(fā)生(目前市售的抗癲癇藥中沒有一種能預(yù)防癲癇的發(fā)生)；，是安全系數(shù)最高的抗癲癇藥物；。（化學(xué)藥品注冊(cè)分類 3）適應(yīng)癥本藥屬于新型輔助性抗癲癇藥物。該藥不受中國(guó)專利保護(hù)，也不具備在我國(guó)申請(qǐng)行政保護(hù)的條件。路 線 2 總收率由原文獻(xiàn)方法的%提高至 %。項(xiàng)目特點(diǎn)通過對(duì)其合成工藝進(jìn)行研究，從而找到一條合成成本低、原料來源方便、反應(yīng)條件溫和、能實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生 產(chǎn)的工藝路線。而且總體起效快，耐受性良好。具有獨(dú)特的藥理學(xué)特性，本品能增加 NE 和 5HT 的傳遞，不抑制神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取。（Mirtazapine）的合成工藝（化學(xué)藥品注冊(cè)分類 3）適應(yīng)癥抗抑郁癥藥物項(xiàng)目簡(jiǎn)介化學(xué)名：1,2,3,4,10,七氫2甲基 吡嗪[2,1a] 吡啶并[2,3c][2]苯氮雜卓結(jié)構(gòu)式：31 / 162NNCH3本品由(荷蘭)Organon 公司開 發(fā),1994 年在荷蘭首次上市。該藥 不受中國(guó)專利保 護(hù)，也不具 備在我國(guó)申請(qǐng) 行政保護(hù)的條件。　 國(guó)外專利號(hào)為US607174US619069US5968960、US596247US590698US579590US564391US550623US550622US547270US5053419。并且簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)操作，縮短了反應(yīng)時(shí)間，降低了生 產(chǎn) 成本，使之合成工 藝更適合工業(yè)化生產(chǎn)，在同 類工藝中具備競(jìng) 爭(zhēng)力。以 2,6二甲基苯胺和鄰甲氧基苯酚為起始原料，經(jīng)過 N?；?O烷基化、及后續(xù)的兩步 N烷基化，共四步反應(yīng)合成雷諾嗪。由于本品適應(yīng)人群的不斷擴(kuò)大，市場(chǎng)潛力巨大。)N(2,6dimethylphenyl)4[2hydroxy3(2methoxyphenoxy)propry]1 –piperazine acetamide化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C24H33N3O4 分子量：：藥理作用特點(diǎn)：雷諾嗪具有全新的作用機(jī)理，與其它抗心絞痛藥聯(lián)合應(yīng)用，不產(chǎn)生心率更少、血壓更低 的相加作用，從而避免心臟功能進(jìn)一步受損害。 （Ranolazine）的合成工藝（化學(xué)藥品注冊(cè)分類 3）適應(yīng)癥心絞痛項(xiàng)目簡(jiǎn)介化學(xué)名：(177。（3） 4溴丁酸乙酯的后處理中改變溴化氫氣體的進(jìn) 氣方式，顯著提高了反應(yīng)收率，在后處理中，使用乙酸乙酯代替溴乙烷，既降低了成本，又避免了副反 應(yīng)的發(fā)生。使收率達(dá) 75%，比文獻(xiàn)提高了 16%。該藥目前國(guó)外處于 III 期臨床研究剛剛結(jié)束。治療 CHF 低鈉血癥是安全、有效的。轉(zhuǎn)讓價(jià)格合成工藝（小試）20 萬(wàn)元（Mozavaptan）的合成工藝（化學(xué)藥品注冊(cè)分類 3） 適應(yīng)癥用于充血性或慢性心力衰竭。對(duì)溴代試劑的用量和反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行了工藝優(yōu)化，使溴代試劑用量減少一半，28 / 162而產(chǎn)率提高了 4 %，使這 條路線更加適用于工業(yè)生產(chǎn)。2. 用相轉(zhuǎn)移催化法合成了關(guān)鍵中間體(3)，得到了 單 一的單?；a(chǎn)物，收率為 25%。該藥目前在國(guó)內(nèi)尚無(wú)生產(chǎn)。與以往的嘧啶類抗癌藥物不同，卡培他賓可以通過