【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 檢測(cè)正在被展開(kāi)國(guó)際合作研究。同類相似均一均勻的肝素不可能分離出均一的分子蛋白質(zhì)多糖，肝素以最原始的蛋白質(zhì)多糖的形式存，每個(gè)鏈的鏈長(zhǎng)不同完全一致，然而高活性特殊功能的存在好像有一定本質(zhì)。肝素的化學(xué)和結(jié)構(gòu)分析有著很快的發(fā)展，例如抗凝血酶的作用位點(diǎn)已經(jīng)被知道。然而，肝素還有很多更有價(jià)值的作用仍然由它特殊的結(jié)構(gòu)所決定；作用于凝血酶，例如，我們現(xiàn)在可以確定糖醛酸的量，就是，艾杜糖醛酸和葡萄糖醛酸、氨基己醣、乙酰含量和硫酸化程度對(duì)作用都有影響。我們現(xiàn)在仍不知道副反應(yīng)的原因，例如血小板減少，血小板聚集，還有許多其它疾病。這些副作用可能由于致污物引起，但是同時(shí)不同種類的肝素存在巨大的化學(xué)差異，導(dǎo)致不同的作用。由于不同的生產(chǎn)工藝，品種中存在不同結(jié)構(gòu)差異。 今后，基本進(jìn)程將仍然對(duì)今天一樣，也許更柔和的提取工藝會(huì)被一些廠家采用。粗肝素純化步驟或者今天將純化的肝素分餾到到一個(gè)更高的程度，隨后為這些隔離的分餾物設(shè)計(jì)特定效果。是否將這些物質(zhì)用離子交換樹(shù)脂分離出來(lái)，四分分餾電荷密度，不同的溶劑，凝膠過(guò)濾或親和層析由制造商來(lái)選擇識(shí)別和表征這些肝素加上檢測(cè)特性，或許利用顯色物質(zhì)將啟用這些元素被設(shè)計(jì)成為一個(gè)特定的治療或預(yù)防性使用和涵蓋不同的管理方法為了達(dá)到一個(gè)希望得到的效果。這些新化合物不僅是利用注射，而且可以口服，氣管和局部給藥時(shí)一個(gè)給力的共同影響作用。Unit 14 Sustained Release Dosage Forms 緩釋劑型現(xiàn)在許多藥物，治療的基本目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)血液或組織水平，從而在治療過(guò)程中達(dá)到效果和無(wú)毒。正確的劑型設(shè)計(jì)是達(dá)到這一目標(biāo)的重要因素。劑型設(shè)計(jì)的目標(biāo)是在藥物釋放的過(guò)程中優(yōu)化藥物在體內(nèi)的不確定因素,通常是由最大藥物劑量試圖達(dá)到最大速度和藥物的吸收程度。然而，藥物的控制通常是利用生物利用度控制來(lái)降低藥物的吸收速率。在這一章中，藥物給藥系統(tǒng)的確定依賴于藥物利用度審值得控制，被認(rèn)為是口服給藥途徑的重點(diǎn)。緩釋概念緩釋，持續(xù)釋放，長(zhǎng)期釋放，控制釋放，延長(zhǎng)釋放，定時(shí)釋放，急救和瓶裝劑型來(lái)確定藥物的形式，這些形式的設(shè)計(jì)是在一次服藥量后通過(guò)持續(xù)釋放產(chǎn)生時(shí)間延長(zhǎng)的效果。在注射劑中，過(guò)程時(shí)時(shí)刻變化的。在口服制劑中，過(guò)程是以時(shí)間來(lái)記并取決于在胃腸道系統(tǒng)的停留時(shí)間?？蒯屖窃谝欢螘r(shí)間后以預(yù)先的速度自動(dòng)釋放的一種方式。這種方式會(huì)被設(shè)計(jì)成口服、注射、局部應(yīng)用和人體部位插入。制藥生產(chǎn)商提供了藥物不同劑型和特殊藥物的劑型水平，因而醫(yī)生會(huì)控制藥物的開(kāi)始反應(yīng)和持續(xù)治療通過(guò)給藥的劑量和方式。在一些例子中，藥物的控制通過(guò)藥物的相互作用來(lái)影響藥物的位置和除去。比如，磺酰胺的作用，會(huì)抑制阿司匹林的排泄，會(huì)延長(zhǎng)血液水平。藥物的混合會(huì)產(chǎn)生加強(qiáng)、協(xié)同或拮抗的效果。藥物的混合物會(huì)使藥物的速率改變。緩控劑型正體現(xiàn)了這一點(diǎn)，通過(guò)這種方式，藥物的改良或劑型改變，吸收途徑和藥物的作用都能被控制。醫(yī)生通過(guò)緩釋方式來(lái)達(dá)到想要的治療效果，由于服藥次數(shù)會(huì)減少，病人的順從性會(huì)改進(jìn)，然后服藥就會(huì)很方便。常規(guī)復(fù)合給藥劑型引起的血藥水平的波動(dòng)減少，因?yàn)榭梢员３忠粋€(gè)更穩(wěn)定的血藥水平，一個(gè)不明顯的有點(diǎn)在環(huán)視的設(shè)計(jì)中，會(huì)使總的藥物會(huì)降低，因此能夠獲得一個(gè)準(zhǔn)確的最小給藥量。除此之外，藥物的吸收能夠被很好的控制，盡管服藥后血藥濃度水平會(huì)達(dá)到峰值，但是經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后又會(huì)降低。在一些高敏性人群中，安全性會(huì)增加同時(shí)局部或全身的副作用會(huì)降低?？傊?，緩釋劑能夠增加治療的可靠性。產(chǎn)品評(píng)估和測(cè)試在體外藥物的生物利用度不可能模擬一個(gè)體外測(cè)試系統(tǒng)中的變量范圍，影響藥物釋放的過(guò)程是通過(guò)消化系統(tǒng)的。正確設(shè)計(jì)的體外藥物釋放有兩個(gè)重要的功能，首先，從這些試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以在開(kāi)發(fā)階段或者臨床試驗(yàn)階段作為指導(dǎo)。其次，在體外測(cè)試是必要的，以確保在一個(gè)成熟的生產(chǎn)劑型中各批次間的一致性。通常使用不同的方法都會(huì)被要求測(cè)試這兩種情況。盡管在體外的釋放曲線可通過(guò)臨床表現(xiàn)和有用的一次臨床試驗(yàn)完成。但是作用在體外/體內(nèi)是不能有假設(shè)的。在體外研究不足以建立一個(gè)新的制備療效。試驗(yàn)制定了一般僅限于USP溶解試驗(yàn)的方法，即轉(zhuǎn)籃法，用葉片槳攪拌器、或者檢測(cè)儀器。在USP測(cè)試程序的許多實(shí)例中，指明藥物在模擬胃液和/或腸液的釋放的上限和下限，測(cè)定的時(shí)間間隔應(yīng)根據(jù)不同的物質(zhì)而定。完整的釋放曲線是不標(biāo)準(zhǔn)的，除非是使用自動(dòng)化技術(shù)。目前，USP沒(méi)有對(duì)緩釋劑型進(jìn)行具體的說(shuō)明。測(cè)定的程序是根據(jù)劑型（如片劑或膠囊），和用來(lái)控制藥物釋放（如分離或未分離）的原則下且機(jī)器正常運(yùn)行的情況下測(cè)定的。 研發(fā)此制劑期間，需要對(duì)下列問(wèn)題提供答案：1. 緩釋劑釋放要一定的時(shí)間，在此時(shí)間是否能完全釋放？緩釋釋放劑量不充分，藥物釋放太快。2. 藥物的哪些部分最后不可利用，藥物在經(jīng)過(guò)胃腸系統(tǒng)時(shí)不能被釋放的是哪部分？3. 生理的因素對(duì)藥物釋放有什么影響？例如胃排空，藥物和胃腸系統(tǒng)的相互影響，胃液體積，胃攪動(dòng)和各種強(qiáng)烈的變化都需要被考慮。4. 副載的藥量是立即釋放的嗎？能保持釋放的延遲嗎？如果這樣，延遲的時(shí)間是在期許的范圍內(nèi)嗎？5. 每個(gè)藥物批與批之間有沒(méi)有差異？怎樣預(yù)測(cè)這種釋放曲線？6. 藥物釋放時(shí)敏感性如何？7. 藥物釋放曲線的穩(wěn)定性如何？8. 簡(jiǎn)而言之，藥物的性能是否符合預(yù)期。測(cè)定藥物釋放的方法有以上特征。分析技術(shù)必須是自動(dòng)化能記錄藥物完全釋放的全過(guò)程。設(shè)定的不同時(shí)間間隔以模擬劑型在胃液和體內(nèi)腸液的pH值的變化過(guò)程中劑型在體內(nèi)是否能保持不變。值得關(guān)注的是,水合物在溶解狀態(tài)下應(yīng)該能被控制的，對(duì)不分離的物質(zhì)用儀器進(jìn)行較準(zhǔn)。十五單元 動(dòng)力學(xué)原則和穩(wěn)定性試驗(yàn) 在醫(yī)藥領(lǐng)域，穩(wěn)定性試驗(yàn)在藥物劑型發(fā)展中的重要性已經(jīng)得到了很好的認(rèn)識(shí)。由FDA提供的一份穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示，由生產(chǎn)一類藥物或不同類藥物的生產(chǎn)商提出的簡(jiǎn)要的新藥申請(qǐng)和書(shū)面的新藥申請(qǐng)有一個(gè)增長(zhǎng)的趨勢(shì)。隨著生物技術(shù)時(shí)代的到來(lái)，生物工程的產(chǎn)品已經(jīng)做好在人們身上試驗(yàn)的準(zhǔn)備，這些化合物穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)作為研究新藥申請(qǐng)要求中的一部分來(lái)提供給FDA以確保它們的質(zhì)量和安全性。穩(wěn)定性試驗(yàn)的增加是在這樣一個(gè)時(shí)期到來(lái)的，經(jīng)驗(yàn)性的方法大部分已經(jīng)被更加科學(xué)的恰當(dāng)使用各種物理和化學(xué)原理的方法所代替來(lái)來(lái)評(píng)估穩(wěn)定性。 從管理的考慮，聯(lián)邦食品藥物和化妝品條例中已有部分涉及到藥物的穩(wěn)定性，505（b）（4）部分包含了新藥的保存和性質(zhì)、以及在新藥申請(qǐng)中穩(wěn)定性數(shù)據(jù)被要求作為一項(xiàng)基本內(nèi)容。501（a）（2）（B）部分包含了藥品摻雜的內(nèi)容，一種藥物如果沒(méi)有符合它應(yīng)當(dāng)具有的質(zhì)量和純度特性標(biāo)準(zhǔn)就會(huì)被認(rèn)為是摻雜的。如果一種藥物被衛(wèi)生教育和福利機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)是容易變質(zhì)的，505（h）部分就聲明藥物應(yīng)被視為標(biāo)示不符。除非它是以這種形式和方式包裝的，上面貼有標(biāo)簽標(biāo)明了了它能耐受的環(huán)境，這是保護(hù)公眾健康必需的。上面3部分均提到了藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)，其中最直接的部分就是505（b）（4）。在新藥申請(qǐng)中，（8）（p）部分作了調(diào)整，要求對(duì)藥物做一個(gè)全面的描述和需獲得藥物穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)，還包括研究穩(wěn)定性所用分析方法的相關(guān)信息。進(jìn)一步的要求以下幾種情況也需要提供穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，“新的物質(zhì)、放在容器中準(zhǔn)備上市的已經(jīng)完成的劑型?！倍遥绻匦屡渌幍臅r(shí)候，溶液現(xiàn)配現(xiàn)用。要求標(biāo)簽上標(biāo)明截至日期來(lái)保持它的性質(zhì)、強(qiáng)度、質(zhì)量、純度，直到該藥物被使用。事實(shí)上，如果標(biāo)簽上沒(méi)有截至日期，申請(qǐng)就不會(huì)通過(guò)。此外，以及對(duì)藥品的保質(zhì)期有所要求。沒(méi)有藥物在一個(gè)封閉的容器中是無(wú)限期穩(wěn)定的，生產(chǎn)商或藥品包裝商有責(zé)任確定每個(gè)產(chǎn)品的的穩(wěn)定性特征。1978年9月29日出版的“聯(lián)邦紀(jì)事”里，在良好的生產(chǎn)指導(dǎo)方針準(zhǔn)則序言中，F(xiàn)DA專員指出，所有藥品都必須具有有效截至日期。在1983年FDA的監(jiān)管行動(dòng)的調(diào)查中，據(jù)報(bào)道，有22%涉及違反GMP的事件，包括實(shí)驗(yàn)室控制問(wèn)題，最常見(jiàn)的缺陷包括穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，它的要求在第211,166節(jié)。缺陷包括失敗的穩(wěn)定性測(cè)試方案，無(wú)法支持產(chǎn)品的到期日期，穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品批次不夠，以及使用該檢測(cè)的指示不穩(wěn)定性。在穩(wěn)定劑型的發(fā)展中，某些物理化學(xué)原理在穩(wěn)定性能的研究應(yīng)用已被證明具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢(shì)。只有通過(guò)這種辦法，才有可能準(zhǔn)確并充分利用樣品在夸張的儲(chǔ)存條件下的數(shù)據(jù)，為了預(yù)測(cè)樣品在正常貨架上儲(chǔ)存穩(wěn)定性的有效時(shí)間。這對(duì)藥品生產(chǎn)商從加快的儲(chǔ)存數(shù)據(jù)中準(zhǔn)確預(yù)測(cè)新產(chǎn)品在貨架上儲(chǔ)存的穩(wěn)定性是極為重要的，因?yàn)榭紤]到規(guī)劃一個(gè)新產(chǎn)品后盡可能獲得大的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)。只有當(dāng)有關(guān)人員熟練運(yùn)用這些原則，而且具有適當(dāng)?shù)脑O(shè)備，才有可能具備一個(gè)合理的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案。迄今為止所提供的信息，說(shuō)明有可能通過(guò)利用化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理，研究活性藥物在溶液中準(zhǔn)確的降解，也可確定藥物的降解機(jī)理