【正文】 期望的產(chǎn)物，而另一個也許沒有任何用途，或者通過其他的一些反應(yīng)得到不需要的結(jié)果。在對比明確的例子中，一個手性化合物的異構(gòu)體是‘好的’，另一個是‘壞的’，將藥物作為單異構(gòu)體來研制，以此來增強它的安全性和耐藥性，帶來了鮮明的成效。此外，通過監(jiān)管途徑還能加速藥物的進(jìn)化，由此節(jié)約藥物研發(fā)的花費。然而在過去，許多合成的先進(jìn)藥物都不是手性的，那些源于自然產(chǎn)品的藥物都是如此（如青霉素）。很明顯，與對應(yīng)的外消旋化合物相比，單異構(gòu)體藥物在作用方式上更具特效。然而，連同為了臨床和商業(yè)利益而研發(fā)單異構(gòu)體的動機(jī)，這并不僅僅說明一個事實，大約80%的正在發(fā)展的藥物都是手性的，特別是以單異構(gòu)體的形式。相反地，這是如今藥物結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性隨著功能更高選擇性的研究而增加的結(jié)果。作為復(fù)雜性增強的指示，一種藥物通常需要一些步驟從基本的有機(jī)化學(xué)藥品進(jìn)行化合。大約在十年前，平均起來，大約只需要如今的一半步驟。手性技術(shù)已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步。它不僅僅局限于藥物方面的常見應(yīng)用，而是大大地延伸入其他領(lǐng)域。生化藥劑、殺蟲劑、香味料、染料和顏料、液態(tài)晶體、非線性光學(xué)材料和聚合物。事實上，手性技術(shù)蘊含著巨大的商業(yè)機(jī)會，這個已經(jīng)被人們完全意識到了。下面列出的是取得單異構(gòu)體的可行手性技術(shù)的總結(jié)。其中的一些，比如發(fā)酵和結(jié)晶化，對于化學(xué)家來說很久以前就已經(jīng)可行了，但是這兩個技術(shù)的成功應(yīng)用需要?？茖I(yè)知識（如前者需要微生物學(xué)，后者需要物理化學(xué)）。它們的應(yīng)用也是不完整的，經(jīng)驗表明，它們僅能針對一些手性問題。由于現(xiàn)今綜合的專業(yè)知識在藥物合成方面是必然的需求，它的價值激發(fā)了引進(jìn)專業(yè)知識的刺激和在同一個項目中融合進(jìn)不同技術(shù)的決心，再加上更新的方法，上述應(yīng)用的限制正在被一點點的破除。在第一次將手性引進(jìn)入合成的過程中，可以有三種選擇。u 手性儲備，即是將必需的構(gòu)型應(yīng)用在合成中材料上，并且將其保存至任何合成的殘余部分。u 消解法，即是供給前體物或者材料作為外消旋的混合物，并且必須將其分解，以此提供需要的異構(gòu)體。在有利情形下，生成的無關(guān)異構(gòu)體可以將其放回外消旋體中，然后這些外消旋體可以再次分解，或者倒裝結(jié)構(gòu)，以此來得到需要的異構(gòu)體；或者……u 不對稱合成，即是將不對稱性直接引入非手性材料中得到單異構(gòu)體產(chǎn)物。手性儲備法得到單異構(gòu)體的最簡單途徑是從自然資源中直接分離出來。在所有的情況下，自然界的內(nèi)在手性已經(jīng)被使用了——在植物、動物或者微生物中都是簡便易得的。舉個例子，抗癌藥物紫杉酚就是來自于太平洋紫杉。紫杉酚的復(fù)雜結(jié)構(gòu)使得無法實現(xiàn)完全由化學(xué)合成來提供藥物應(yīng)用。然而，合成化學(xué)能對此有所幫助，它可以將一種對紫杉酚活性起重要作用的酸側(cè)鏈連接到紫杉樹的大量中間體上。其他的例子有青霉素和默克公司的低級膽固醇試劑洛弗斯塔特因，它們都是由微生物發(fā)酵得來的。在這兩個例子中，都應(yīng)用了合成化學(xué)來修改發(fā)酵產(chǎn)物，以得到更好的藥物。除了完整的藥物產(chǎn)物以外，自然界也使得手性儲備成為有用的積木，就像氨基酸和糖。如今，一些以化學(xué)方法生產(chǎn)的手性材料正在變成商品。它們也算是已經(jīng)進(jìn)入了手性儲備。消解法 消解很容易做到，將它們分解為對映結(jié)構(gòu)體的方法很多。傳統(tǒng)消解是最原始的途徑，它是使用手性酸或者能與外消旋物形成鹽的堿來完成的。許多的藥物都是這樣制造來的。比如，興泰克應(yīng)用葡糖胺拆解試劑開發(fā)出一種消解方法，用來消解（S）對映結(jié)構(gòu)體的抗炎藥物甲氧萘丙酸。共價的相關(guān)方法有附帶產(chǎn)物，如薄荷醇或者已分離對映結(jié)構(gòu)體的進(jìn)一步提純。 這兩種方法都需要在化學(xué)式中的大量另一種試劑，但是消解法可以用物理方法直接完成。手性靜止相位法中的層析法就是一個，對提供臨床前和臨床早期量特別有效（當(dāng)然，化驗反映結(jié)構(gòu)體的成分也是如此）。相同的物理分離可以通過薄膜或者提煉系統(tǒng)得到，其中含有對映結(jié)構(gòu)體和另一個會選擇性地分離出其中一個異構(gòu)體的手性選擇器。UNIT 23 海洋藥物為了探尋一種新型的分子結(jié)構(gòu)和生物活性，我們應(yīng)該密切關(guān)注那些存在豐富的資源的地域，這些富藏即是天然海洋生物。單以數(shù)量論，全世界的工業(yè)合成化工廠數(shù)目相當(dāng)貧乏，根本不能與海底世界的無數(shù)化工廠相比較。在抗腫瘤和抗病毒活性方面海洋自然產(chǎn)品已經(jīng)表現(xiàn)出了巨大前景。研究表明，相比于陸地物種，海洋生物中含有更大數(shù)目更多種類的抗癌抗腫瘤化合物。許多重要的化學(xué)成分均產(chǎn)生于那些必須在養(yǎng)料豐富的地域爭奪生存空間、食物和光照的海洋生物。當(dāng)人們將植物或者動物繁殖體的單個樣本內(nèi)生物化學(xué)物質(zhì)的數(shù)量視為生態(tài)狀況下的無窮量，在這樣的狀況下有機(jī)體的化學(xué)成分可以發(fā)生改變，并使物種數(shù)量增加，遍及海洋世界的原生產(chǎn)品生化制劑的數(shù)學(xué)可能性使人不敢想象。環(huán)繞我們周圍的海洋作為新型藥劑的資源具有無限的潛力。如今海洋藥學(xué)機(jī)構(gòu)面臨的問題是：我們該如何利用這些物質(zhì)，從而使我們獲益于這些珍貴的治療和經(jīng)濟(jì)資源。發(fā)現(xiàn)新藥物的方法基本上有這么兩個——即是自然產(chǎn)品的篩選或者化學(xué)合成。在分子和細(xì)胞生物學(xué)上日益漸增的認(rèn)識，為旨在合理藥物設(shè)計的研究提供了基礎(chǔ)。然而，對自然產(chǎn)品生物活性的篩選常常帶來新穎的或者不曾預(yù)料到的作用型式，這是在純實驗室條件下很難發(fā)現(xiàn)的。“自然化學(xué)”相比于合成化學(xué)還有一個很大的優(yōu)勢，它們從開始時就已經(jīng)是制造的產(chǎn)物，生物系統(tǒng)中的功能模塊。 將自然產(chǎn)品用作新治療劑的發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)的概念也許是被諾貝爾得主歐內(nèi)斯特?金最好地綜合在一起的。 當(dāng)時，綜合歸納生物動力學(xué)物質(zhì)研究的所有過往經(jīng)驗，可以這樣說，這個領(lǐng)域的所有巨大發(fā)展在其基礎(chǔ)上都伴隨著生物學(xué)現(xiàn)象，這些現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)于系統(tǒng)毒理學(xué)、藥理學(xué)、生理學(xué)和普通生物學(xué)研究，臨床觀察，或者很多誤打誤撞的情況。不存在別的方法；在可預(yù)見的未來，沒有所謂的關(guān)于分子生物學(xué)方法的發(fā)展利用率法，也沒有任何其它的物理或化學(xué)方法可以替代。 必須明確地記在腦海的是，少于百分之一的已知種類的海洋生物被做過關(guān)于藥理學(xué)和生物化學(xué)特性的研究，即使是使用最粗魯?shù)姆绞?。由于人類筑堤以此從海洋中大量取得食物和藥物，綜合得出一個合理的系統(tǒng)的方法很有必要，這個方法包含系統(tǒng)的，標(biāo)準(zhǔn)的篩選技術(shù)和關(guān)于隔離、結(jié)構(gòu)說明與化學(xué)計算的現(xiàn)代精密分析裝置的使用。很多不同的因素在其中起作用，若是有益于最終產(chǎn)品，必須精心編排，細(xì)致到細(xì)節(jié)。實驗室研究由于不充足的生態(tài)學(xué)領(lǐng)域的觀測和文件，常常得到不完整的結(jié)論。 海洋藥物開發(fā)中的最令人沮喪的因素之一是天然材料的可及性和可得性。在大部分案例中，海洋藥物領(lǐng)域活動需要對樣本進(jìn)行特殊的處理，包括冷凍設(shè)備和特殊防腐劑的使用，這些需要巨大的花費，并且很難達(dá)到，特別是在地球的偏遠(yuǎn)地域。裝備精良的調(diào)查船或者設(shè)備在這些偏遠(yuǎn)地域通常很少見或者根本沒有。 為了取得充足的適合保存的生物體，一個組織良好的專業(yè)規(guī)劃就顯得極其重要。合適的專業(yè)規(guī)劃可能意味著發(fā)現(xiàn)和失敗這兩種截然不同的結(jié)果。一個配備有高熟練技能的海洋生物學(xué)家、潛水員、攝影師、化學(xué)工作者、藥理學(xué)家、生藥學(xué)家和分類學(xué)者的團(tuán)隊，是成功的開采工程所必不可少的。 不幸的是，采集海洋生物動力學(xué)材料的完整方法至今還不存在。目前開采工程小比例地被國家機(jī)構(gòu)、學(xué)院與大學(xué)、研究院、制藥公司和其他私人的商業(yè)投資企業(yè)所掌握。比如，自1977年以來，加利福尼亞大學(xué)的圣塔芭芭拉校區(qū)的一個研究團(tuán)隊從海洋動植物種提煉出超過400種化學(xué)藥品。這還是一個相對保守的數(shù)據(jù)，因為據(jù)國立癌癥研究所估計大約3000至4000種人工化合物在臨床試驗前都必須經(jīng)過評估。然而，這些化合物中的25種經(jīng)這個團(tuán)隊試驗確定有效，其中三種達(dá)到了更先進(jìn)的研究水平，一種名為曼諾力得（一種強效的腫瘤抑制劑）的化合物，有希望在1989年被FDA批準(zhǔn)作為臨床應(yīng)用。 在天然材料采集中的另一個要素是海洋生物代謝化學(xué)的易變性。生物體中的生物動力學(xué)材料可以隨著環(huán)境和所攝取食物而變化，這是一個在所有生命系統(tǒng)中都存在的現(xiàn)象，包括人類。許多有趣的并且具有潛在生物活性價值的化合物的產(chǎn)物通常受環(huán)境的影響更甚于基因因素。所以，質(zhì)量文件是極其重要的。采集地點的精確的定位和生態(tài)測定，連同準(zhǔn)確的分類學(xué)鑒定，對于每個樣本來說都是必要的。因此，生物生活周期的不同階段也許在代謝產(chǎn)物中起到重要的作用。 分析步驟方面的最新改進(jìn)使得生物活性材料的分開、隔離與提純和確認(rèn)化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)的過程更為簡單。比如，高磁場核磁共振光譜法、高分辨快原子轟擊質(zhì)譜法和高效液相色譜法的推動作用加速了分離海洋被囊動物的抗癌抗菌素的研究。由于進(jìn)入21世紀(jì)的現(xiàn)代科技大爆炸，我們可以期望在自然產(chǎn)物化學(xué)成分的分離和說明技術(shù)上取得更大的進(jìn)展。海洋制藥學(xué)的研究起始于這個領(lǐng)域。然后第一步就是定位并獲取所關(guān)注的生物。13 /