【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 作用的主要四類(lèi)因素：⑴化學(xué)物因素：①化學(xué)結(jié)構(gòu)（取代基不同毒性不同；異構(gòu)體和立體構(gòu)型的影響；同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響）；②理化性質(zhì)（脂/水分配系數(shù)；大??；揮發(fā)性；氣態(tài)物質(zhì)的血/氣分配系數(shù)；比重；電離度和荷電性）；③不純物和外源化學(xué)物的穩(wěn)定性。⑵機(jī)體因素：①物種、品系及個(gè)體的遺傳學(xué)差異；②宿主其他因素對(duì)于毒性作用敏感性的影響⑶環(huán)境因素：①氣象條件；②季節(jié)或晝夜節(jié)律；③動(dòng)物寵養(yǎng)形式；④外源化學(xué)物的接觸特征和賦形劑。⑷化學(xué)物的聯(lián)合作用，包括交互作用如相加作用、獨(dú)立作用；非交互作用如協(xié)同作用、加強(qiáng)作用、拮抗作用。？a、物種和細(xì)胞學(xué)差異b、不同生物或組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過(guò)程的差異c、不同組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)親和力的差異d、不同組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異。？因細(xì)胞色素P450含有的血紅素鐵在還原態(tài)時(shí)與CO集合形成復(fù)合體在光譜450nm處最大的吸收峰而得名，又稱(chēng)為混合功能氧化酶或單加氧化酶。？①處于氧化態(tài)的細(xì)胞色素P450與底物結(jié)合形成復(fù)合物②血紅素中的Fe3+接受NADPH細(xì)胞色素P450還原酶從NADPH轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)的一個(gè)電子，還原為Fe2+③1個(gè)氧分子與還原型細(xì)胞色素P450結(jié)合，加上底物形成三元復(fù)合物④該復(fù)合物接受第二個(gè)電子和一個(gè)H+成為Fe2+OOH復(fù)合物⑤第二個(gè)H+的加入使該復(fù)合物裂解為水和（FeO）3+復(fù)合物⑥（FeO）3+復(fù)合物將氧原子轉(zhuǎn)移到底物，形成氧化的ROH產(chǎn)物⑦釋放ROH產(chǎn)物，細(xì)胞色素P450從還原太恢復(fù)為氧化態(tài)，又可與底物結(jié)合，開(kāi)始第一輪的循環(huán)。1簡(jiǎn)述LD50 概念、毒理學(xué)意義。答：⑴LD50：引起一組收拾試驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度⑵意義：①標(biāo)準(zhǔn)化藥物毒作用強(qiáng)度，評(píng)價(jià)藥物對(duì)機(jī)體毒性的大??；②計(jì)算藥物的治療指數(shù)，藥效劑量和毒性劑量的距離；治療指數(shù)=半數(shù)致死量（LD50）/半數(shù)有效量（ED50）。③為后續(xù)的重復(fù)給藥毒理學(xué)試驗(yàn)劑量的選擇提供參考；④通過(guò)比較不同途徑的LD50 值，獲得生物利用度的信息；⑤試驗(yàn)結(jié)果推測(cè)人類(lèi)的致死劑量以及中毒后的體征，為臨床毒副反應(yīng)提供監(jiān)測(cè)參考。1簡(jiǎn)述蓄積系數(shù)計(jì)算、分級(jí)。答：⑴蓄積系數(shù)：多次染毒使半數(shù)動(dòng)物出現(xiàn)效應(yīng)（或死亡）的累積劑量與一次染毒使半數(shù)動(dòng)物出現(xiàn)相同效應(yīng)（或死亡）的劑量的比值。K＝LD50（n）/LD50（1）；K＝ED50（n）/ED50⑵蓄積毒性分級(jí)：數(shù)值范圍 蓄積級(jí)數(shù)1 高度蓄積，1～ 明顯蓄積，3～ 中等蓄積，5～ 輕度蓄積？a、通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)定毒物的致死劑量以及其他急性毒性參數(shù)，以LD50為最主要參數(shù)；b、通過(guò)觀察動(dòng)物中毒表現(xiàn)，毒作用強(qiáng)度和死亡情況，初步評(píng)價(jià)毒物對(duì)機(jī)體的毒作用效應(yīng)特征、靶器官、劑量反應(yīng)關(guān)系和對(duì)人體產(chǎn)生所害的危險(xiǎn)性；c、為后續(xù)的重復(fù)劑量、亞慢性和慢性毒性實(shí)驗(yàn)研究以及其他毒理實(shí)驗(yàn)提供接觸劑量設(shè)計(jì)依據(jù)d、提供毒理學(xué)機(jī)制研究的初步線(xiàn)索。？a細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)）；b微核試驗(yàn)：c染色體畸變分析；d姐妹染色單體交換試驗(yàn)SCE；e果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)；f顯性致死試驗(yàn)；g程序外DNA合成試驗(yàn)；h單細(xì)胞凝膠電泳試驗(yàn)。？原理：是染色體或染色單體的無(wú)著絲點(diǎn)斷片或紡錘絲受損傷而丟失整個(gè)染色體，在細(xì)胞分裂后期遺留在胞質(zhì)中，單獨(dú)形成的次核，因其比主核小，故稱(chēng)微核。檢測(cè)的終點(diǎn)：（1）染色體或染色單體的損傷（2）紡錘絲的損傷。1簡(jiǎn)述Ames 試驗(yàn)、微核試驗(yàn)的基本原理。答：⑴Ames 試驗(yàn)，又稱(chēng)細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)，是利用突變體的測(cè)試菌株，觀察受試動(dòng)物能否糾正或補(bǔ)償突變體所攜帶的突變改變，判斷其致突變性。⑵微核試驗(yàn)MNT，是觀察受試動(dòng)物能否產(chǎn)生微核的試驗(yàn)，主要可檢出DNA 斷裂劑和非整倍體誘變劑。？a、指出生前后接觸有害因素，子代個(gè)體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。b、表現(xiàn)：發(fā)育生物體死亡，生長(zhǎng)改變，結(jié)構(gòu)異常，功能缺陷。？ 。：急性毒性（acute toxicity）是指機(jī)體（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人）一次或24h 內(nèi)多次接觸一定劑量外源化學(xué)物后在短期內(nèi)所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)，包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。，毒作用強(qiáng)度和死亡情況，初步評(píng)價(jià)讀物的杜小影特征，靶器官，劑量—反應(yīng)（效應(yīng)）。22急性毒性試驗(yàn)方法的要點(diǎn)：a物質(zhì)蓄積：試驗(yàn)動(dòng)物反復(fù)多次接觸化學(xué)物后，：有的化學(xué)物在長(zhǎng)期接觸后，機(jī)體內(nèi)雖不能測(cè)出其原型或代謝產(chǎn)物，：是指人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物連續(xù)接觸較長(zhǎng)時(shí)間，較大劑量的化學(xué)毒物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。2簡(jiǎn)述亞慢性毒性試驗(yàn)研究動(dòng)物的選擇（年齡）、劑量選擇、染毒期限。答：⑴實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇：亞慢性毒性作用研究一般要求選擇兩種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，一種為嚙齒類(lèi)，另一種為非嚙齒類(lèi)，如大鼠和狗，以便全面了解受試物的毒性特征。由于亞慢性毒性試驗(yàn)期較長(zhǎng)，所以被選擇動(dòng)物的體重（年齡）應(yīng)較小，如小鼠應(yīng)為15g 左右大鼠100g 左右。⑵染毒方式、劑量選擇、染毒期限：盡量選擇和人類(lèi)接觸途徑相似的方式，盡量與預(yù)期進(jìn)行的慢性毒性作用研究的接觸途徑相一致。①經(jīng)口染毒：灌胃法、喂飼法、膠囊法，大小鼠建議灌胃，犬膠囊法或灌胃法。受試物摻入飼料的最大量有嚴(yán)格的規(guī)定，30 天試驗(yàn)不得超過(guò)10g/100g 飼料，亞慢性90 天試驗(yàn)不得超過(guò)8g/100g 飼料，慢性試驗(yàn)不得超過(guò)5g/100g 飼料，否則會(huì)影響動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)狀況，從而影響生長(zhǎng)發(fā)育。亞慢性毒性試驗(yàn)每日染毒的時(shí)間應(yīng)保持一致，一般在每日上午進(jìn)行，給藥后喂食。②經(jīng)呼吸道染毒：通常每日26h，工業(yè)毒物可以縮短至1h，環(huán)境污染物可延長(zhǎng)至8h。③經(jīng)皮染毒：每天6h，每周對(duì)染毒部位脫毛一次。④經(jīng)靜脈注射染毒：長(zhǎng)期操作實(shí)施困難，必要時(shí)可用腹腔替代。2亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)有哪些觀察指標(biāo)？答⑴觀察指標(biāo)有①一般觀察：觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的進(jìn)食量、體重、外觀體征和行為活動(dòng)、糞便性狀等；②實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目：血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)、系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查、可逆性觀察、指標(biāo)觀察時(shí)間、特異性指標(biāo)及其他2簡(jiǎn)述靜式吸入染毒與動(dòng)式吸入染毒法的優(yōu)缺點(diǎn)。答：⑴靜式吸入染毒法：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物置于一個(gè)有一定體積的密閉容器內(nèi)，加入定量的易揮發(fā)的液態(tài)化合物或一定體積的氣態(tài)化合物，在容器內(nèi)形成所需要的受試化合物濃度的空氣環(huán)境。染毒柜體積、動(dòng)物數(shù)、時(shí)間，依據(jù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物最低需氣量計(jì)算