【文章內容簡介】 erg 反應可以在較溫和的條件下進行，并對之進行了較深入的研究。 基于銅鹽催化的芳基化有諸多的缺點，近幾年由 Pd催化的交叉偶聯(lián)反應也引起了人們的極大關注。 Pd催化較傳統(tǒng)的Goldberg 反應具有條件溫和、反應簡單等優(yōu)點。 在 Pd和 Ni催化反應被發(fā)現(xiàn)之后，人們從二十世紀七十年代起逐漸放棄了對 Goldberg 反應的研究。 然而，經過多年對 Pd 和 Ni催化偶聯(lián)反應的研究，人們也逐漸認識到 Pd 和 Ni催化劑的一些缺點，這主要包括：毒性較大，價格較高，以及對不穩(wěn)定而且劇毒的有機膦配體的依賴性等。 為了尋找廉價而且低毒的催化劑，在最近的幾年里，人們又對 Cu 催化的Goldberg反應產生了濃厚的興趣。 22 銅和銅鹽催化的芳酰胺化反應（ Goldberg coupling）是一種簡捷而且廉價的有機合成方法 :該反應自從上世紀初發(fā)現(xiàn)以來，在實驗室和工業(yè)化中得到了廣泛的應用。 但是使用這一方法的主要缺點是反應溫度一般是 140℃ ，甚至更高，而且部分的反應需要一個摩爾或更多的銅參與反應，一般需要在高極性而且毒性較大的溶劑中進行 。 令人鼓舞的是，最近的研究表明，選擇合適的銅鹽、溶劑和配體能夠使得交叉偶聯(lián)反應在較溫和的條件下進行。 I+ H 2 NO HNO5 m o l % C u I1 0 m o l % N , N 39。 D i m e t h y l e t h y l e n e d i a m i n e2 e q u i v K 3 P O 4D M F , 8 0 o C 銅催化下的芳酰胺化 芳香鹵參與反應 23 九十多年后， Ukita 報道了幾種芳香溴和碘代物和芳酰胺在以 DMF為溶劑， 120℃ 下，碳酸鉀為堿可以順利反應 銅催化下的芳酰胺化 NA rORA r XN A rON HON HORC o n d i t i o n s : 2 e q . a r y l b r o m i d e o r a r y l i o d i d e 1 e q . h e t e r o c y c l i c c o m p o u n d , C u ( 1 1 0 % ) 1 e q . K 2 C O 3 , D M F , 1 5 0 ℃ , 6 h24 Buchwald首次報道用 1， 2二胺類化合物做配體， K3PO4, K2CO3 和 Cs2CO3 做堿， 在極性溶劑里， 芳香鹵化物與酰胺反應可以在 100℃ 的條件下進行，并能得很好的收率 。 該反應體系不僅廣泛用于溴代芳烴或碘代芳烴與芳酰胺也應用到了芳香氯的芳基化反應中。在反式 N, N’二甲基 環(huán)已二胺做配體時，不太活潑的芳香氯可以成功地參與芳基化反應。 C lR 1+ NHR 3R 2OR 1NR 3R 2OK 2 C O 3 , 2 e q . 1 1 0 ~ 1 3 0 ℃ , 2 4 hC u I ( 5 % ) , L i g a n t AN H M eL i g a n t AN H M e 銅催化下的芳酰胺化 25 一些親核的酰胺可以與催化劑絡合以降低催化劑的活性。因些，加入絡合強的配體可以阻止這種配位作用，使反應順利進行。 Kang 和 Padwa也報道了用二胺類做配體使噻酚和呋喃順利進行酰胺化 銅催化下的芳酰胺化 AB r+H NOANOC u I , N , N d i m e t h y l e t h y l e n e d i a m i n e , K 3 P O 41 1 0 39。 CA = SA = O A = S 9 9 % y i e l dA = O 8 0 % y i e l d酰胺和芳香溴也可以在沒有配體存在下，在 NMP中用微波加熱下反應得到芳酰胺產物 RB r+NHORNOC u I , K 2 C O 3 , 2 m o l e q . N M Pm i c r o w a v e i r r a d i a t i o n , 2 0 ~ 4 0 m i n , 2 5 0 WR = HR = O C H 3 R = H 7 6 % y i e l d R = O C H 3 5 6 % y i e l d26 I HNOP hH N P hOH+5 m o l % 催 化 劑1 0 m o l % 配 體甲 苯 ， 8 0 176。 C , 7 h 銅催化下的芳酰胺化 銅鹽對反應的影響 : Buchwald等在對 N苯基甲酰胺氮芳基化反應的研究中發(fā)現(xiàn)銅鹽的選擇是反應的關鍵之一。 根據他們的報道，選擇 CuI 時轉化率和產率都可以達到 97%，而選用 CuO 時轉化率只有 3%，產率低于 %. 值得指出的是 CuI 容易制備，在空氣中能夠穩(wěn)定保存，價格也十分低廉。因此，使用 CuI來催化中等規(guī)模的有機合成是可行的。 27 表格一：不同銅鹽對酰胺偶聯(lián)反應的影響 銅鹽 ArI轉化率 (%) 產率 (%) Cu 89 86 CuI 97 97 CuCl 95 93 CuSCN 92 85 Cu2O 94 91 CuCl2 58 55 CuSO45H2O 81 79 CuO 3 Cu(OAc)2 75 71 Cu(acac)2 85 83 銅催化下的芳酰胺化 28 銅催化下的芳酰胺化 R2R1XR3R4C O N H R5, C s2C O3, d i o x a n e r . t . 8 0 oCC u I / N , N d i m e t h y l g l y c i n eR2R1NR3R5R4OX = I , B rI OONHOOON H2O+r . t . o r 4 5 oC4 3 ~ 5 6 %P a n , X . 。 C a i , Q . 。 M a , D . O r g . L e t t . 2 0 0 4 , 6 , 1 8 0 9α氨基酸 催化的芳酰胺化反應示例 29 銅催化下的芳酰胺化 配體對反應的影響 在比較十三種配體的作用之后，發(fā)現(xiàn)二胺的空間結構對于催化的效率影響不大。 而最重要的影響因素則是二胺上氮的取代基的數目及取代基的位阻， N,N’二甲基乙二胺 3 和 11比未取代的二胺 1， 8， 9和 10有更高的活性。 N上有位阻較大取代基的 13（異丙基）和 12（乙基）則降低了芳酰胺化的反應速率，如果在 N原子上有更多的取代基如 7，則配體失去活性。 在大多數情況下，作者推薦使用配體 3和 11，而且配體 11較配體 3更好一點。當芳酰胺化難于進行時，配體的選擇將會顯出其重要性。 對于銅催化的交叉偶聯(lián)反應適量地添加配體（一般 1020%）能夠顯著地提高反應的活性。 Buchwald比較系統(tǒng)地研究了碳 氮交叉偶聯(lián)反應中二齒胺配體的作用。 30 銅催化下的芳酰胺化 溶劑對反應的影響 : 溶劑的選擇影響到反應相能否均勻平穩(wěn)，反應物能否充分接觸使反應完全，反應溫度如何控制，以及是否存在溶劑效應等。 由于過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應并非總是均相反應，溶劑的選擇就顯得更加重要。 通常碘代物參與的芳酰胺化反應在大多數非質子溶劑如甲苯、二氧六環(huán)、 THF，甚至 DMF中都可以順利進行。 極性大的酰胺、乙酰胺和乳酰胺用 DMF做溶劑要好于甲苯做溶劑。大部分的報道認為極性溶劑對銅催化的偶聯(lián)反應至關重要。 盡管異丙醇與水等質子性溶劑可以使用，非質子性極性溶劑往往給出最佳效果。 31 堿對反應的影響 : 銅催化下的芳酰胺化 研究表明，酰胺脫質子的速度與芳酰胺化的速度成正比。 如果酰胺脫質子過快，則會由于形成鈍化的銅鹽絡合物阻礙芳酰胺化的進行（見下圖）。也就是說對于酸性強度高的酰胺或反應活性弱的鹵代芳烴盡量用弱堿。 芳基碘的芳酰胺化， K3PO4的效果