【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 erg 反應(yīng)可以在較溫和的條件下進(jìn)行，并對(duì)之進(jìn)行了較深入的研究。 基于銅鹽催化的芳基化有諸多的缺點(diǎn)，近幾年由 Pd催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)也引起了人們的極大關(guān)注。 Pd催化較傳統(tǒng)的Goldberg 反應(yīng)具有條件溫和、反應(yīng)簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。 在 Pd和 Ni催化反應(yīng)被發(fā)現(xiàn)之后，人們從二十世紀(jì)七十年代起逐漸放棄了對(duì) Goldberg 反應(yīng)的研究。 然而，經(jīng)過(guò)多年對(duì) Pd 和 Ni催化偶聯(lián)反應(yīng)的研究，人們也逐漸認(rèn)識(shí)到 Pd 和 Ni催化劑的一些缺點(diǎn)，這主要包括：毒性較大，價(jià)格較高，以及對(duì)不穩(wěn)定而且劇毒的有機(jī)膦配體的依賴性等。 為了尋找廉價(jià)而且低毒的催化劑，在最近的幾年里，人們又對(duì) Cu 催化的Goldberg反應(yīng)產(chǎn)生了濃厚的興趣。 22 銅和銅鹽催化的芳酰胺化反應(yīng)（ Goldberg coupling）是一種簡(jiǎn)捷而且廉價(jià)的有機(jī)合成方法 :該反應(yīng)自從上世紀(jì)初發(fā)現(xiàn)以來(lái)，在實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)化中得到了廣泛的應(yīng)用。 但是使用這一方法的主要缺點(diǎn)是反應(yīng)溫度一般是 140℃ ，甚至更高，而且部分的反應(yīng)需要一個(gè)摩爾或更多的銅參與反應(yīng)，一般需要在高極性而且毒性較大的溶劑中進(jìn)行 。 令人鼓舞的是，最近的研究表明，選擇合適的銅鹽、溶劑和配體能夠使得交叉偶聯(lián)反應(yīng)在較溫和的條件下進(jìn)行。 I+ H 2 NO HNO5 m o l % C u I1 0 m o l % N , N 39。 D i m e t h y l e t h y l e n e d i a m i n e2 e q u i v K 3 P O 4D M F , 8 0 o C 銅催化下的芳酰胺化 芳香鹵參與反應(yīng) 23 九十多年后， Ukita 報(bào)道了幾種芳香溴和碘代物和芳酰胺在以 DMF為溶劑， 120℃ 下，碳酸鉀為堿可以順利反應(yīng) 銅催化下的芳酰胺化 NA rORA r XN A rON HON HORC o n d i t i o n s : 2 e q . a r y l b r o m i d e o r a r y l i o d i d e 1 e q . h e t e r o c y c l i c c o m p o u n d , C u ( 1 1 0 % ) 1 e q . K 2 C O 3 , D M F , 1 5 0 ℃ , 6 h24 Buchwald首次報(bào)道用 1， 2二胺類化合物做配體， K3PO4, K2CO3 和 Cs2CO3 做堿， 在極性溶劑里， 芳香鹵化物與酰胺反應(yīng)可以在 100℃ 的條件下進(jìn)行，并能得很好的收率 。 該反應(yīng)體系不僅廣泛用于溴代芳烴或碘代芳烴與芳酰胺也應(yīng)用到了芳香氯的芳基化反應(yīng)中。在反式 N, N’二甲基 環(huán)已二胺做配體時(shí)，不太活潑的芳香氯可以成功地參與芳基化反應(yīng)。 C lR 1+ NHR 3R 2OR 1NR 3R 2OK 2 C O 3 , 2 e q . 1 1 0 ~ 1 3 0 ℃ , 2 4 hC u I ( 5 % ) , L i g a n t AN H M eL i g a n t AN H M e 銅催化下的芳酰胺化 25 一些親核的酰胺可以與催化劑絡(luò)合以降低催化劑的活性。因些，加入絡(luò)合強(qiáng)的配體可以阻止這種配位作用，使反應(yīng)順利進(jìn)行。 Kang 和 Padwa也報(bào)道了用二胺類做配體使噻酚和呋喃順利進(jìn)行酰胺化 銅催化下的芳酰胺化 AB r+H NOANOC u I , N , N d i m e t h y l e t h y l e n e d i a m i n e , K 3 P O 41 1 0 39。 CA = SA = O A = S 9 9 % y i e l dA = O 8 0 % y i e l d酰胺和芳香溴也可以在沒(méi)有配體存在下，在 NMP中用微波加熱下反應(yīng)得到芳酰胺產(chǎn)物 RB r+NHORNOC u I , K 2 C O 3 , 2 m o l e q . N M Pm i c r o w a v e i r r a d i a t i o n , 2 0 ~ 4 0 m i n , 2 5 0 WR = HR = O C H 3 R = H 7 6 % y i e l d R = O C H 3 5 6 % y i e l d26 I HNOP hH N P hOH+5 m o l % 催 化 劑1 0 m o l % 配 體甲 苯 ， 8 0 176。 C , 7 h 銅催化下的芳酰胺化 銅鹽對(duì)反應(yīng)的影響 : Buchwald等在對(duì) N苯基甲酰胺氮芳基化反應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn)銅鹽的選擇是反應(yīng)的關(guān)鍵之一。 根據(jù)他們的報(bào)道，選擇 CuI 時(shí)轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率都可以達(dá)到 97%，而選用 CuO 時(shí)轉(zhuǎn)化率只有 3%，產(chǎn)率低于 %. 值得指出的是 CuI 容易制備，在空氣中能夠穩(wěn)定保存，價(jià)格也十分低廉。因此，使用 CuI來(lái)催化中等規(guī)模的有機(jī)合成是可行的。 27 表格一：不同銅鹽對(duì)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的影響 銅鹽 ArI轉(zhuǎn)化率 (%) 產(chǎn)率 (%) Cu 89 86 CuI 97 97 CuCl 95 93 CuSCN 92 85 Cu2O 94 91 CuCl2 58 55 CuSO45H2O 81 79 CuO 3 Cu(OAc)2 75 71 Cu(acac)2 85 83 銅催化下的芳酰胺化 28 銅催化下的芳酰胺化 R2R1XR3R4C O N H R5, C s2C O3, d i o x a n e r . t . 8 0 oCC u I / N , N d i m e t h y l g l y c i n eR2R1NR3R5R4OX = I , B rI OONHOOON H2O+r . t . o r 4 5 oC4 3 ~ 5 6 %P a n , X . 。 C a i , Q . 。 M a , D . O r g . L e t t . 2 0 0 4 , 6 , 1 8 0 9α氨基酸 催化的芳酰胺化反應(yīng)示例 29 銅催化下的芳酰胺化 配體對(duì)反應(yīng)的影響 在比較十三種配體的作用之后，發(fā)現(xiàn)二胺的空間結(jié)構(gòu)對(duì)于催化的效率影響不大。 而最重要的影響因素則是二胺上氮的取代基的數(shù)目及取代基的位阻， N,N’二甲基乙二胺 3 和 11比未取代的二胺 1， 8， 9和 10有更高的活性。 N上有位阻較大取代基的 13（異丙基）和 12（乙基）則降低了芳酰胺化的反應(yīng)速率，如果在 N原子上有更多的取代基如 7，則配體失去活性。 在大多數(shù)情況下，作者推薦使用配體 3和 11，而且配體 11較配體 3更好一點(diǎn)。當(dāng)芳酰胺化難于進(jìn)行時(shí)，配體的選擇將會(huì)顯出其重要性。 對(duì)于銅催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)適量地添加配體（一般 1020%）能夠顯著地提高反應(yīng)的活性。 Buchwald比較系統(tǒng)地研究了碳 氮交叉偶聯(lián)反應(yīng)中二齒胺配體的作用。 30 銅催化下的芳酰胺化 溶劑對(duì)反應(yīng)的影響 : 溶劑的選擇影響到反應(yīng)相能否均勻平穩(wěn)，反應(yīng)物能否充分接觸使反應(yīng)完全，反應(yīng)溫度如何控制，以及是否存在溶劑效應(yīng)等。 由于過(guò)渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)并非總是均相反應(yīng)，溶劑的選擇就顯得更加重要。 通常碘代物參與的芳酰胺化反應(yīng)在大多數(shù)非質(zhì)子溶劑如甲苯、二氧六環(huán)、 THF，甚至 DMF中都可以順利進(jìn)行。 極性大的酰胺、乙酰胺和乳酰胺用 DMF做溶劑要好于甲苯做溶劑。大部分的報(bào)道認(rèn)為極性溶劑對(duì)銅催化的偶聯(lián)反應(yīng)至關(guān)重要。 盡管異丙醇與水等質(zhì)子性溶劑可以使用，非質(zhì)子性極性溶劑往往給出最佳效果。 31 堿對(duì)反應(yīng)的影響 : 銅催化下的芳酰胺化 研究表明，酰胺脫質(zhì)子的速度與芳酰胺化的速度成正比。 如果酰胺脫質(zhì)子過(guò)快，則會(huì)由于形成鈍化的銅鹽絡(luò)合物阻礙芳酰胺化的進(jìn)行（見下圖）。也就是說(shuō)對(duì)于酸性強(qiáng)度高的酰胺或反應(yīng)活性弱的鹵代芳烴盡量用弱堿。 芳基碘的芳酰胺化， K3PO4的效果