【文章內(nèi)容簡介】 苯酚 。 β 萘胺在人體內(nèi)經(jīng) N羥化可誘發(fā)膀胱癌 ， 豚鼠肝臟內(nèi)不能將其 N羥化 ， 不誘發(fā)腫瘤 。 乙二醇氧化代謝生成草酸和 CO2的代謝速率在不同的動物中不同 ， 貓 大鼠 兔 ， 其毒性反應依此遞減 。 (二 ) 代謝的差異 55 質(zhì)的差異： 如貓 ， 缺乏催化酚葡萄糖醛酸結合的同工酶 。 貓對苯酚的毒性反應比其他能通過葡糖醛酸結合解毒的動物敏感 。 代謝的差異 56 （三）物種間遺傳學的差異 不同物種（ species)、品系(strain)的動物由于其遺傳因素決定了對外源化學物代謝轉化方式和轉化速率存在差異 57 ⒈ 動物種屬： ★ 人對毒物的作用一般比動物敏感 ，大多數(shù)毒物對動物的致死量要比人高 110倍；少數(shù)情況動物敏感性比人高。 ★除量方面的差異， 尚存在質(zhì)方面的差異 ：如苯可引起兔白細胞減少，對狗則可使白細胞升高。 ★為外推毒理學資料，首先應考慮 所選的動物物種對待測化學物的毒性反應及其在機體內(nèi)的代謝與人類是一致的 。 58 ⒉ 動物品系： ★復雜的環(huán)境影響與適應導致遺傳變異，出現(xiàn)不同品系。 ★不同品系動物都存在著各異的遺傳特征，在免疫應答、生化酶系等都有著一定的差別。 ★人類不同種族、不同民族、甚至不同家族其遺傳特征都存在差別，所以形成高危人群。 59 ? 2乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗體內(nèi)可進行 N－羥化，與硫酸結合形成硫酸酯呈現(xiàn)強致癌作用，在豚鼠體內(nèi)不發(fā)生 N－羥化，故不致癌。 ? stock小鼠腹腔注射丙烯腈的 LD50為15mg/kg， NR小鼠為 40mg/kg。 60 ? 是指化學物在接觸條件完全相同情況下，對某種 (些 )生命物質(zhì)的毒性較大，而對另一種（些）生命物質(zhì)的毒性較小的現(xiàn)象 選擇毒性 ? 生命物質(zhì) 是指不同生物、不同健康狀態(tài)或不同組織器官、細胞、亞細胞等 ? 大多數(shù)工業(yè)毒物、農(nóng)藥及醫(yī)藥產(chǎn)品都具有選擇毒性如麻醉藥、化學治療藥 61 ? 給毒理學中用某一種屬（實驗動物）來預測化學物對另一種屬（人類）毒性效應時，造成一定困難或障礙 選擇毒性的意義 ? 人們又利用生物的多樣性和選擇毒性，研究開發(fā)殺滅非期望型生命物質(zhì)而對期望型生命物質(zhì)無損害作用的新產(chǎn)品，如農(nóng)藥、 抗生素 62 同種基因可以控制多種蛋白質(zhì)合成，使生物表現(xiàn)出多種性狀。 二、個體間遺傳學的差異 基因多態(tài)性 63 Ⅱ 相酶 1．谷胱苷肽轉移酶 (GST) 2．其它 Ⅱ 相酶 硫轉移酶 (ST)、甲基轉移酶 (MT)、 乙?；D移酶 (NAT) 代謝酶的多態(tài)性 Ⅰ 相酶 1．氧化代謝酶 (細胞色素 P450) 2．酯酶 3. 環(huán)氧水化酶 (epoxide hydrolase， EH) 64 ? 分析和確定 200多種已知環(huán)境疾病易感性基因的遺傳序列多樣性資料 ? 建立基因多態(tài)性數(shù)據(jù)庫； ? 明確基因多態(tài)性如何影響暴露于特定毒物或致癌物的發(fā)病危險性或耐受性。 環(huán)境基因組計劃 (Environmental genome Project， EGP) 65 ? 推動有重要功能意義的環(huán)境應答基因的多態(tài)性研究，確定它們引起環(huán)境暴露致病危險性的差異； ? 推進基因 環(huán)境相互作用對疾病影響的流行病學研究。 環(huán)境基因組計劃的主要目的 66 環(huán)境基因組計劃研究的環(huán)境有關疾病 ? 癌； ? 肺疾病； ? 神經(jīng)退化疾??； ? 發(fā)育疾病； ? 出生缺陷， ? 生殖功能； ? 自體免疫疾病。 67 環(huán)境基因組計劃研究 10類環(huán)境反應基因 ? DNA修復基因； ? 外源化學物代謝基因； ? 代謝基因； ? 信號轉導基因； ? 受體基因 ? 介質(zhì)基因； ? 參與氧化過程的基因； ? 介導營養(yǎng)因素的基因； ? 細胞周期控制基因； ? 細胞藥物敏感基因 68 機體所有大分子在其損傷后都會出現(xiàn)相應的修復系統(tǒng)，其作用為將受損傷部位除去，再將空出部分按原樣合成一個新的部分予以填補，使原有的結構和功能得以恢復。這些過程是由于不同功能的酶參與的。各種修復酶亦可能出現(xiàn)多態(tài)性，使修復功能出現(xiàn)明顯個體差異。 修復功能的個體差異 69 蛋白質(zhì)對于各種外源化學物包括毒物的辨認、結合有高度的特異性與敏感性，結果會影響到外源化學物的生物活性。高等生物體內(nèi)還有一類重要蛋白質(zhì)就是受體蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受體上。受體本身可產(chǎn)生變異，它在細胞表面上分布的數(shù)量在不同個體、不同的生理狀態(tài)下均可有差異。 受體與毒作用敏感性 70 機體的健康狀況、免疫狀態(tài)、年齡、性別、營養(yǎng)狀況、生活方式等因素對于毒作用的敏感性可以產(chǎn)生不同程度的影響。 三、機體其他因素對毒性作用易感性的影響 71 ? 遺傳缺陷或遺傳病的毒作用敏感性高，如著色性干皮病對紫外線的敏感性較高 （一）健康狀況 ? 疾病的損害和某種化學物作用相同時，接觸化學物往往會加劇或加速毒作用的出現(xiàn)。 ? 免疫狀態(tài)過低或過高都可產(chǎn)生不良后果。 ? 不利的環(huán)境條件或在動物中引起應激的刺激可影響藥物代謝和分布，如感冒應激可增加芳香族的羥基化作用。 72 ■ 新生動物對毒性的反應比青年或成年動 物敏感，敏感性平均高 3倍 ■ 原因 可能是不同年齡動物的酶活力、解 毒能力、代謝速度、皮膚和粘膜的通透 性以及腎臟清除率等方面的差別造成的 ■ 新生動物血腦屏障未發(fā)育完善，對某些神經(jīng)毒物較敏感 （二）年齡 73 ? 新生兒和老人胃酸分泌較少，因此可改變某些化學物的吸收； ? 腸的運動性也可受年齡影響而改變化學物的吸收位置； ? 嬰兒腸管菌叢缺乏可影響化學物吸收前的轉化； 1．生物轉運的差異 74 ? 嬰兒血漿 pH降低也將會影響某些化學物與蛋白質(zhì)結合、分布和排泄 ? 新生兒血 腦脊液屏障不健全，通透性高，易